[发明专利]一种盐酸美普他酚的晶型及制备方法

说明书

本发明公开了属于医药合成技术领域的一种盐酸美普他酚新晶型及制备方法。本发明的盐酸美普他酚新晶型X‑射线粉末衍射图谱在2θ值为9.4°、11.3°、12.7°、13.8°、15.7°、17.6°、18.4°、18.8°、19.5°、19.8°、20.3°、20.5°、21.3°、22.4°、22.7°、24.0°、24.7°、25.0°、25.6°、26.4°、26.7°、28.6°、30.2°、31.3°、32.2°、33.3°、34.3°、35.6°、36.1°、37.1°、37.3°、38.1°、38.7°、39.4°、41.9°、43.0°、43.6°、45.7°、46.4°和48.1°的位置对应有特征衍射峰。本发明制备方法简单，化学稳定性优良，具有工业化实用性。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种盐酸美普他酚新晶型及制备方法。

背景技术

盐酸美普他酚化学名为：3-乙基-3-(3-羟基苯基)-1-甲基六氢-1H-氮杂，结构式为是由英国惠氏(Wyeth)开发并于1983年在上市销售，商品名为Meptid和Meptidol，1998年被英国药典收载。

疼痛按强度分类可分为轻度、中度和重度疼痛，是临床常见病症，目前临床使用的阿片类受体镇痛药物主要有吗啡、杜冷丁等，上述药物用药后患者会出现不同程度有成瘾性和呼吸抑制作用，副作用大，限制了其使用范围。相反盐酸美普他酚不仅镇痛效果好，而且成瘾性小，呼吸抑制作用低，是镇痛药物的理想替代产品，应用范围广，适用于各类急、慢性疼痛，如创伤、术后、产科和癌症疼痛等，特别适用于分娩疼痛，安全有效且不影响新生儿健康。

上市药品的安全性很大程度受到原料药影响，目前欧美国家针对原料药制定了严格的质量标准，原料药的晶型是影响固体制剂安全性和稳定性的关键质量属性。因此开发寻找盐酸美普他酚晶型具有重要意义。

CN201610380937公开了一种盐酸美普他酚的晶型，其X射线粉末衍射图谱在9.3，13.2，14.6，16.6，17.9，19.3，20.6，22.3，24.3，26.2，27.2，28.9，30.2，32.3，33.2，35.8，36.8，38.9，40.1和43.1±0.2°2θ处有特征吸收峰。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸美普他酚新晶型及其制备方法。

一种盐酸美普他酚新晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.4°、11.3°、12.7°、13.8°、15.7°、17.6°、18.4°、18.8°、19.5°、19.8°、20.3°、20.5°、21.3°、22.4°、22.7°、24.0°、24.7°、25.0°、25.6°、26.4°、26.7°、28.6°、30.2°、31.3°、32.2°、33.3°、34.3°、35.6°、36.1°、37.1°、37.3°、38.1°、38.7°、39.4°、41.9°、43.0°、43.6°、45.7°、46.4°和48.1°的位置对应有特征衍射峰。

本发明一种盐酸美普他酚新晶型的熔点为188～190℃。

本发明还公开了一种盐酸美普他酚新晶型的制备方法，包括以下步骤：

1)将美普他酚游离碱溶于溶剂中，温度升至10～100℃，使其溶清，得到游离碱溶液；

2)将上述游离碱溶液温度降至0～60℃，滴加浓盐酸得到盐酸美普他酚溶液，美普他酚游离碱和浓盐酸的摩尔比为(1.05～2.1)：1；

3)在温度为0～60℃条件下搅拌析晶，析晶时降温速率为4～30℃/小时；

4)过滤或者离心分离析出固体，将分离得到的晶体干燥，干燥温度为25～95℃。

步骤1)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺和水中的一种或几种的混合物。