[发明专利]一种可作为GPR35受体激动剂的苯并吡喃酮衍生物、制备方法及其应用

说明书

本发明提供了一种可作为GPR35受体激动剂的苯并吡喃酮衍生物、制备方法及其应用。该类化合物对人源GPR35受体普遍表现出激动活性，是人源性GPR35受体的特异性激动剂。本发明提供的化合物是GPR35受体的活性配体，该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型对人源GPR35受体普遍表现出较高的激动活性。本发明是GPR35受体的特异性激动剂，可应用于治疗、预防和抑制与GPR35受体介导相关的疾病。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种可作为GPR35受体激动剂的苯并吡喃酮衍生物、制备方法及其应用。

背景技术

G蛋白偶联受体(GPCR)是一类在药物研发历史上最成功的药物受体，在现代临床所用的药物中有30-40％的药物都是以G蛋白偶联受体作为靶点(Trends in GPCR drugdiscovery:new agents,targets and indications.nature reviews drug discovery2017，16:829-842)。在世界最畅销的100个药物中存在若干GPCR配体。然而，在所有G蛋白偶联受体家族中，仅仅有108个受体作为药物靶点被开发出来。因此，此类靶点在药物研发中仍具有巨大的开发潜力(Target-based drug discovery:is something wrong？DrugDiscov.Today.2005,10,139-147.)。

G蛋白偶联受体35(GPR35)是一个于1998年首次发现的孤儿受体(GPR35 is afunctional receptor in rat dorsal root ganglion neurons.Biochem.Biophys.Res.Commun.2008,365,344-348.)，迄今为止的研究表明，该受体与许多疾病存在关联。然而，由于缺乏合适的药理学工具以及内源性配体的缺失制约了对该受体的生理学研究。尽管有一些内源性分子比如犬尿酸可以激活GPR35受体，但是由于它们的活性普遍不高，因而不能认为是其内源性的配体。因此，寻找其高效配体有助于研究该受体在体内的生理学意义。

现代药理学研究表明GPR35可能参与多种疾病的治疗，比如癌症、炎症、冠状动脉疾病、过敏、疼痛、哮喘及高血压(Discovery of 2-(4-Methylfuran-2(5H)-ylidene)malononitrile and Thieno 3,2-b thiophene-2-carboxylic Acid Derivatives as GProtein-Coupled Receptor 35(GPR35)Agonists.J.Med.Chem.2011,54,7385-7396.)。而在已经上市的药物中，比如抗哮喘类药物色甘酸钠以及敏喘宁(Zaprinast,a well-knowncyclic guanosine monophosphate-specific phosphodie sterase inhibitor,is anagonist for GPR35.FEBS Lett.2006,580,5003-5008.)，已经被证实是GPR35受体的激动剂。这些发现提示我们GPR35受体具有成为成药受体的前景。开发新型高效的GPR35受体激动剂具有重要意义。

苯并吡喃酮类化合物是一类广泛存在于自然界中的内酯化合物，多存在于芸香科和伞形科植物中，其中抗凝血药物双苯并吡喃酮已经被证实是GPR35受体激动剂。

发明内容

针对上述前景，本发明的第一个目的是提供一种可作为GPR35受体激动剂的苯并吡喃酮衍生物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型，其结构通式如下所示：

其中，

Ar为取代或未取代的芳基或杂环芳基，包括苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或萘基；

R₁独立地选自硝基、甲氧基、羟基、卤素；

R₂独立地选自氰基、1H-四唑基。