[发明专利]一种制备依托度酸甲酯的方法

说明书

本发明提供了一种制备依托度酸甲酯的方法，涉及有机合成技术领域。本发明提供的方法包括以下步骤：(1)反应原料混合后，在20～25℃条件下进行环合反应，得到反应液；所述反应原料包括7‑乙基色醇、3‑氧代戊酸甲酯、三甲基卤硅烷和甲醇，不包括浓硫酸；所述三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷；(2)将所述反应液冷却至10～15℃，进行过滤，得到依托度酸甲酯和母液。本发明提供的方法收率高，不使用危害极大且容易引起产品氧化的浓硫酸。进一步地，本发明通过母液连续套用进一步提高产品收率，可以得到几乎定量的产物，并减少了溶剂处理的工作量，操作简便；并且三甲基卤硅烷易于回收循环使用。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种制备依托度酸甲酯的方法。

背景技术

依托度酸甲酯(化合物1)是依托度酸(化合物2)的关键中间体。依托度酸是一种吡喃羧酸类非甾体类抗炎药，临床用于解热镇痛。依托度酸的生产是以依托度酸甲酯为原料，经碱性水解后调酸制备而得，见式1[参考文献： 1、US4585877(1986)，2、中国医药工业杂志，32(2)，730-731，2005]：

而依托度酸甲酯的工业制备一般由7-乙基色醇(化合物3)与3-氧代戊酸甲酯(化合物4)在催化下经脱水而得，见式2：

现有文献有：1、专利JP2009120599的实施例1以7-乙基色醇和3-氧代戊酸甲酯作为原料，在含有浓硫酸的乙腈溶剂中反应，来制备依托度酸甲酯；根据与实施例1相同的条件，实施例2～6分别改变反应溶剂的类型和数量、酸的类型和数量、反应时间和反应温度，制备了依托度酸甲酯，最高产率达到94.7％。该工艺除了采用危害极大的浓硫酸外，还使用了毒性极大的乙腈，因吸入、食入、经皮肤吸收乙腈容易导致中毒，不利于工人身体健康，不适合工业化生产。2、中国医药工业杂志，2005，32(2)，730-731，以7-乙基色醇和3-氧代戊酸甲酯为原料，以浓硫酸为催化剂和脱水剂，在甲醇和甲苯混合溶剂中制备依托度酸甲酯，收率为82.7％，该工艺的收率不高，并且也采用了危害极大的浓硫酸。

上述以7-乙基色醇和3-氧代戊酸甲酯为原料，浓硫酸为脱水剂，是工业上制备依托度酸甲酯的主要方法，但该方法存在废酸污染大的问题，并且浓硫酸容易造成依托度酸甲酯这种含氮产品的氧化而产生杂质，且影响产品的外观。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备依托度酸甲酯的方法。本发明以7-乙基色醇(化合物3)和3-氧代戊酸甲酯(化合物4)为原料，甲醇为溶剂，三甲基卤硅烷(化合物6)为脱水剂兼催化剂来制备依托度酸甲酯 (化合物1)，本发明提供的制备方法不使用危害极大且容易引起产品氧化的浓硫酸，并且产品收率高。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了一种无浓硫酸制备依托度酸甲酯的方法，包括以下步骤：

(1)反应原料混合后，在20～25℃条件下进行环合反应，得到反应液；所述反应原料包括7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯、三甲基卤硅烷和甲醇，不包括浓硫酸；所述三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷(化合物6a)或三甲基溴硅烷 (化合物6b)；

(2)将所述反应液冷却至10～15℃，然后进行过滤，得到依托度酸甲酯和母液。

优选地，所述步骤(1)中的混合为：在15～20℃条件下，将三甲基卤硅烷滴加到7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯和甲醇的混合溶液中。

优选地，所述滴加的速度为每小时滴加三甲基卤硅烷总量的20～30％。

优选地，所述步骤(1)中7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯和三甲基卤硅烷的摩尔比为1:1～1.3:1～1.3。

优选地，所述步骤(1)中环合反应的时间为15～18h。