[发明专利]GLP-1R激活剂的分子改构及其二聚体在治疗代谢病中的应用

说明书

本发明提供了基于胰高血糖素样肽‑1受体(GLP‑1R)Exendin‑4、葡萄糖依赖性胰岛素营养多肽(GIP)‑Exendin 4嵌合多肽、GLP‑1的分子变构体和其二聚体在降糖和治疗代谢综合征中的应用。本发明二聚体是两个相同的含有单个半胱氨酸变构的GLP‑1、Exendin‑4或GIP‑Exendin‑4嵌合肽单体通过半胱氨酸形成的二硫键连接而成。本发明的H型二聚体(分子内单Ser→Cys替换)在不降低活性的情况下，显著增加了该二聚体的降糖持续时间，本发明的二聚体在体内持续活性长达22天，较阳性对照药Lixisenatide(2天)有明显延长。与Lixisenatide比较，相同摩尔浓度的二聚体2G21产生相似降糖活性和体重降低、诱导产生成倍胰岛素分泌并改善器官毒性的效果，拓展了二聚体的医药用途，如在代谢综合征的治疗，包括糖尿病和肥胖症治疗中的用途，以及用于减少过量食物摄取等。

技术领域

本发明属于医药生物领域，具体涉及GLP-1R激活剂类似肽的分子改构及其同源二聚体在治疗代谢病中的应用。

背景技术

Exendin-4是从Heloderma suspectum唾液中分离出的肠促胰岛素类似物，有39氨基酸，与GLP-1有53％的序列同源性。GIP是一个42氨基酸的胃肠调节肽，它具有调节机体糖代谢、促进胰岛β细胞释放胰岛素和减低体重功能。GLP-1是一种30氨基酸残基的肠促胰岛素类似肽，在营养摄入时由肠L细胞释放。Exendin-4和GLP-1是目前发现的两个GLP-1R激活剂。基于这三种调节糖代谢的活性多肽氨基酸序列，经过近十年的结构显著性改变，每次变构诞生了获得美国FDA或中国SFDA上市或临床批准的降糖GLP-1R激活剂，例如每日一次给药Liraglutide(2011年上市)和Lixisenatide(2016年上市)、每日两次给药Exenatide(2010年上市)和每周一次给药Polyethylene Clycol Loxenatide(2019年上市)，Albiglutide(2014年上市)，Dulaglutide(2014年上市)，Semaglutide(2017年上市)，Taspoglutide(2015年临床失败)和Tirzepatide(2018年II期临床)。Exenatide、Polyethylene Clycol Loxenatide和Lixisenatide是基于活性多肽Exendin-4的氨基酸序列的变构分子，它们已经完成临床入市。Liraglutide、Albiglutide、Dulaglutide、Semaglutide和Taspoglutide是基于活性多肽GLP-1的氨基酸序列变构类似物，它们通过化学合成或基因重组-化学合成联合方法生产。Tirzepatide是基于GIP-Exendin-4双功能受体激活剂的合成分子，它由Lily开发，目前已经完成II期临床。

大部分GLP-1R激活剂治疗时会出现恶心和呕吐现象。由于下丘脑-垂体-肾上腺轴(The hypothalamic–pituitary–adrenal axis，HPA或者HTPA)是生理性应激反应的一部分，GLP-1R激活剂刺激HPA轴导致皮质酮增加，导致出现部分心率异常。因此，仍然需要：①在激活GIP受体和/或GLP-1受体时，同时拮抗胰高血糖素和GLP-2受体的激活；②需要通过激活GIP受体和/或GLP-1受体效应，来提供体重减轻、拮抗DPP-4和其他形式的降解机制，同时维持较低的免疫原性；③GLP-1R激活剂仍然需要进行优化，因为目前的长效激活剂在比活性(单位质量的降糖效果)、给药剂量、体重降低和副反应方面，已证明都不如天然GLP-1或Exendin-4分子有效，同时需要科技进步提供更长效降糖激活剂和克服毒性。

发明内容