[发明专利]一种盐酸右美托咪定的合成工艺

说明书

本发明提供了一种盐酸右美托咪定的合成工艺，涉及药物合成技术领域，该工艺以1‑(1‑氯乙基)‑2,3‑二甲苯和三甲基硅咪唑为起始物料，通过烷基化、拆分、游离和成盐合成盐酸右美托咪定。本发明使用L‑酒石酸作为拆分剂，通过控制拆分剂比例和拆分次数，提高了拆分效率；游离成盐采用一步法，无需中间质控和纯化步骤，制得成品纯度大于99.8%，异构体不大于0.2%，本发明通过工艺优化，显著提高了合成工艺的效率，所得成品直接满足原料药的商业化生产要求。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种用于合成盐酸右美托咪定的工艺。

背景技术

盐酸右美托咪定注射液是由Abott（美国）公司和芬兰Orion Pharma公司合作研发的α2-肾上腺素受体激动剂，于1999年12月17日在美国被批准上市，商品名为PRECEDEX®。于2006年3月Presetex静脉注射液200μg“Pfizer”在日本上市，持证商为美国辉瑞公司（HOSPIRA被辉瑞收购），商品名为Precedex®。在EMA于2011年9月16日上市，持证商为芬兰Orion Pharma公司，商品名为Dexdor®。截至目前，盐酸右美托咪定注射液原研制剂尚未进口至中国。本品具有半衰期短，用量小的特点，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。

盐酸右美托咪定的化学名称为4-[（1s）-1-（2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑盐酸盐，具体结构如下：

盐酸右美托咪定是通过对美托咪定外消旋体进行拆分成盐所得，拆分步骤是影响盐酸右美托咪定质量的关键步骤。其合成工艺在文献与专利中有多种报道，主要汇总如下：

合成路线一，参考专利US4443466，合成路线如下：

该合成路线以1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲游基-1H-咪唑-5-基)乙醇为起始物料，通过脱水、还原、拆分三步反应生成盐酸右美托咪定。该路线该起始物料昂贵，第二步反应需要使用氢化还原反应，为高危易爆反应，不符合商业化生产要求。

合成路线二，参考专利CN106588778，合成路线如下：

该合成路线以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯和咪唑为起始物料，通过对接、拆分两步反应生成利盐酸右美托咪定。该路线起始物料廉价易得，各步反应操作简单，但三氯化铁后处理比较麻烦，咪唑未保护容易发生副反应，不利于商业化生产。

合成路线三，参考专利CN107879979，合成路线如下：

该合成路线通过甲基化、脱保护两步反应生成利盐酸右美托咪定。该路线起始物料不易得到，手性杂质无法质控，不符合商业化生产要求。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术反应操作复杂，工艺总收率低的问题，提供了一种盐酸右美托咪定的合成工艺，以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯和三甲基硅咪唑为起始物料，通过烷基化、拆分、游离和成盐合成盐酸右美托咪定，具备操作简单、收率较高、生产可控、原料药质量稳定的优点。

为了实现以上目的，本发明采用的技术方案是：一种盐酸右美托咪定的合成工艺，包括以下步骤：

步骤一：合成美托咪定，在氮气保护条件下，将四氯化钛加入到二氯甲烷中，制备成反应液A，向反应液A中依次加入N-三甲基硅基咪唑、1-(1-氯乙基 )-2，3-二甲基苯，搅拌30分钟，然后减压、浓缩干溶剂，制得美托咪定；