[发明专利]用于治疗肝脏疾病和心血管疾病的脂肽

权利要求书

1.基于脂肽的化合物，其用于诊断、预防和/或治疗肝脏疾病或病况，

其中所述肝脏疾病或病况与化合物向肝细胞的牛磺胆酸钠协同转运多肽(NTCP)介导的转运相关。

2.权利要求1的基于脂肽的化合物，其中所述与化合物向肝细胞的NTCP介导的转运相关的肝脏疾病或病况是选自以下的肝脏参与的代谢疾病

肝内胆汁淤积，

肝脏(通过肝脏毒素)的中毒/肝毒性，

药物诱导的胆汁淤积性肝病，

高脂血症，

肝后胆汁淤积。

3.权利要求1或2的基于脂肽的化合物，其中经由NTCP转运到肝细胞中的化合物是

- 胆汁酸类

诸如胆酸盐

牛磺酸-或甘氨酸-缀合的胆汁酸及其盐

(牛磺酸-或甘氨酸-缀合的二羟基和三羟基胆汁盐)

诸如

牛磺胆酸盐

甘氨胆酸盐

牛磺脱氧胆酸盐

牛磺鹅脱氧胆酸盐

牛磺熊脱氧胆酸盐

硫酸化的胆汁酸及其盐

- 类固醇类

类固醇硫酸盐

雌激素缀合物(例如雌酮-3-硫酸盐，17α-炔雌醇-3-O-硫酸盐)

脱氢表雄酮硫酸盐

- 缀合和未缀合的甲状腺激素

- 肝毒素

- 共价结合至牛磺胆酸盐的化合物(例如，苯丁酸氮芥-牛磺胆酸盐)

- 溴磺酚酞

- 药物

诸如

抗真菌药(例如米卡芬净)，

抗高血脂药(例如辛伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀)，

抗高血压药，

抗炎药，或

糖皮质激素药物。

4.权利要求1-3中任一项的基于脂肽的化合物，其中所述NTCP介导的转运被所述基于脂肽的化合物减少或阻断。

5.权利要求1-4中任一项的基于脂肽的化合物，其中所述基于脂肽的化合物包含以下通式的肽

X - P - Y - R_o

其中

P是氨基酸序列NPLGFXaaP (SEQ.ID NO:1)，

其中Xaa是任意氨基酸；优选F或L，更优选F，

X是具有m个氨基酸长度的氨基酸序列，

其中m为至少4；

Y是具有n个氨基酸长度的氨基酸序列，

其中n为0或至少1；

并且其中m + n ≥ 11；

R是所述疏水性修饰的肽的C端修饰，

其优选为保护免于降解的部分，所述部分选自酰胺、D-氨基酸、经修饰氨基酸、环状氨基酸、白蛋白、天然和合成的聚合物，诸如PEG、聚糖，

o为0或至少1。

6.权利要求5的基于脂肽的化合物，其中m = 4至19和/或n = 0至78。

7.权利要求5或6的基于脂肽的化合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:2-14的氨基酸序列的18-119个连续氨基酸或其变体，诸如具有以下的氨基酸序列

SEQ ID NO. 18 HBV preS/2-48 (基因型C)，

SEQ ID NO. 19 HBV preS/2-48 (基因型D)，

SEQ ID NO. 20 HBV preS/2-48 (共有)，或

与SEQ ID NO.18至20中任一者具有至少90％序列同一性(优选至少95％或99％同一性)的氨基酸序列。

8.权利要求5-7中任一项的基于脂肽的化合物，其中所述肽包含一个或多个疏水性修饰，诸如一个或多个N端、C端疏水性修饰或一个或多个在氨基酸侧链的疏水性修饰，其中所述疏水性修饰优选为疏水性部分的酰化和/或添加，更优选通过用肉豆蔻酰基(C14)、棕榈酰基(C16)或硬脂酰基(C18)的酰化的N端疏水性修饰，甚至更优选通过用肉豆蔻酰基(C14)的酰化的N端疏水性修饰。