[发明专利]用于治疗肝脏疾病和心血管疾病的脂肽

说明书

本发明涉及用于治疗肝脏疾病和心血管疾病的脂肽。具体地，本发明涉及基于脂肽的化合物，其用于诊断、预防和/或治疗肝脏疾病或病况，优选肝脏参与的代谢疾病，以及控制或改变胆固醇水平或胆固醇摄取，并且因此，诊断、预防和/或治疗心血管疾病。此外，本发明涉及用于测试或测量测试化合物的NTCP介导的转运的体外或体内测定或方法。此外，本发明涉及用于诊断、预防和/或治疗肝脏疾病或病况的方法，其包括将治疗有效量的基于脂肽的化合物施用于患者。此外，本发明涉及用于诊断、预防和/或治疗心血管疾病的方法。

本申请是申请日为2013年11月12 的中国专利申请201380059069.5“用于治疗肝脏疾病和心血管疾病的脂肽”的分案申请。

技术领域

本发明涉及基于脂肽的化合物，其用于诊断、预防和/或治疗肝脏疾病或病况，优选肝脏参与的代谢疾病，以及用于控制或改变胆固醇水平或胆固醇摄取，并且因此，诊断、预防和/或治疗心血管疾病。此外，本发明涉及用于测试或测量测试化合物的NTCP介导的转运的体外或体内测定或方法。此外，本发明涉及用于诊断、预防和/或治疗肝脏疾病或病况的方法，其包括将治疗有效量的基于脂肽的化合物施用于患者。此外，本发明涉及用于诊断、预防和/或治疗心血管疾病的方法。

背景技术

人乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒科的成员。嗜肝DNA病毒是最小的包膜DNA病毒，其经由pgRNA中间体的逆转录复制。在装配过程中，核衣壳获取称为大(L)、中(M)和小(S)的三种病毒包膜蛋白。它们被编码在一个开放阅读框中，并且共享对于膜锚定所需的S结构域。除了S-结构域以外，M含有55个氨基酸的N端亲水性延伸(preS2)，而L进一步延伸107、117或118个氨基酸(基因型依赖性)，被称为preS1 (Urban 2008)。丁型肝炎病毒(HDV)是利用HBV包膜蛋白用于进入肝细胞的卫星拟病毒。已知L的肉豆蔻酰化的preS1-结构域在HBV和HDV感染性中发挥关键作用。

本发明人先前已经鉴定了HBV L-蛋白衍生的脂肽，其阻断HBV和HDV感染PHH和HepaRG细胞(Gripon等人, 2005, Schulze等人, 2010, WO 2009/092611 A1)。它们代表了HBV的preS1-结构域的N端47个氨基酸(HBVpreS/2-48^myr)，并且包括天然存在的肉豆蔻酸修饰。

在WO 2009/092612和WO 2012/107579(其内容以其整体通过引用并入本文)中，发明人描述了HBV的疏水性修饰的preS-衍生肽及其作为媒介物用于将化合物特异性递送至肝脏的用途。

此外，发明人先前已经鉴定了负责这些HBV L-蛋白衍生脂肽的结合的受体，即牛磺胆酸钠协同转运多肽(NTCP/SLC10A1)。(美国临时申请61/725,144，2012年11月12日申请)。NTCP是整合性跨膜蛋白，在HepG2、HuH7中不表达，在DMSO处理后在HepaRG细胞中诱导(Kotani等人, 2012)，并且在去分化过程中在原代肝细胞中下调(Doring等人, 2012)。

具体而言，发明人已经鉴定了在乙型肝炎病毒(HBV)和/或丁型肝炎病毒(HDV)感染中发挥关键作用的新型HBV preS1-特异性受体，人牛磺胆酸钠协同转运多肽NTCP/SLC10A1。该受体或某些非人对应物的表达允许将先前不能结合HBV和/或HDV和/或不易受HBV和/或HDV感染的细胞转化为能够结合HBV和/或HDV和/或易受HBV和/或HDV感染的细胞。已经易受HBV和/或HDV感染的细胞(HepaRG细胞)显示NTCP表达后显著增加的易感性。

此外，Yan等人(2012)将NTCP/SLC10A1鉴定为原代树鼩肝细胞(PTH)中的preS-特异性受体，并且表明人(h) NTCP促进HBV/HDV进入肝细胞瘤细胞。