[发明专利]酰基间苯三酚类衍生物及其药物组合物和应用

说明书

本发明提供了去芳化的异戊烯基酰基间苯三酚类衍生物及其制备方法、具有神经退行性疾病的药物组合物及其应用，属于药物技术领域。本发明提供的化合物hypatone A具有新的罕见的笼状结构，是目前最强的Ca_v3.1低电压门控钙离子通道激活剂，在阿尔茨海默症和脊髓小脑性共济失调42型具有潜在的药用价值。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及具有Ca_v3.1低电压门控钙离子通道激活作用的新化合物hypatone A及其制备方法，以及其在治疗神经退行性疾病阿尔茨海默症和脊髓小脑性共济失调42型的药物中的应用。

背景技术

金丝桃属(Hypericum)是藤黄科(Guttiferae)的一个大属，全世界约400种。我国约有55种8亚种，全国均有分布，主产于在西南地区。该属植物在国内外民间被广泛作为药用植物，具有悠久的历史。例如我国金丝桃属植物有25种在民间作为药物用，具有抗抑郁、抗肿瘤、抗病毒和抗菌等多种药理活性。到目为止，从金丝桃属植物中已经发现了多种类型的活性成分，其中异戊烯基化的酰基间苯三酚是其特征性的化学成分，因具有复杂的结构和多样的生物活性而受到广泛的关注。

金丝梅(Hypericum patulum)别名土连翘，芒种花。生于海拔2700m的山坡、草地、林下、灌丛中或空旷处，具有清热利湿解毒，疏肝通络，祛瘀止痛等功效。文献报道该植物的化学成分主要有黄酮，口山酮类化学成分。然而迄今为止现有的技术中未见有去芳化异戊烯基间苯三酚衍生物类化合物hypatone A及其活性的报道。

Ca_v3.1属于低压门控Ca²⁺通道的一个亚家族，在大脑中广泛表达。在生理上，Ca_v3.1在调节神经元的回返式放电(burst firing)中起着至关重要的作用。Ca_v3.1功能的缺失或获得与神经系统疾病相关，例如阿尔茨海默病、帕金森病、特发性全身性癫痫、脊髓小脑性共济失调42型(SCA42)和儿童期小脑萎缩，因此，Ca_v3.1成为了研发治疗中枢神经系统相关疾病的热门靶点。研究表明ST101和SAK3通过增强Ca_v3.1减少乙酰胆碱释放和β样淀粉的产生从而提高尔茨海默氏病小鼠模型的认知功能，或为制药业提供先导合物。

发明内容

本发明的目的在于提供从金丝梅(H.patulum)中分离得到的去芳化异戊烯基间苯三酚类化合物hypatone A，其制备方法，在药物中特别是在治疗神经退行性疾病阿尔茨海默症和脊髓小脑性共济失调42型中的应用。本发明提供的新化合物hypatone A具有显著Ca_v3.1低电压门控钙离子通道激活活性，可以用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默症和脊髓小脑性共济失调42型的药物。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了下述结构所示的去芳化异戊烯基间苯三酚类化合物hypatone A：

本发明提供了上述技术方案所述化合物hypatone A的制备方法，包括以下步骤：用甲醇对干燥金丝梅全草进行提取3次，每次2天，所得提取液经减压蒸馏得到浸膏，将所述浸膏用100–200目硅胶拌样，进行硅胶柱层析，所用洗脱剂为氯仿，得到氯仿段，之后将所得氯仿部分再用聚酰胺拌样，以70％–100％的甲醇–水作为流动相过MCI柱，依次收集得到5个组分A～E，将B组分在梯度洗脱条件下进行硅胶柱层析，以石油醚-丙酮为洗脱剂依次收集得到5个组分，记为A1～A5组分；A2组分经过HPLC分离纯化得到化合物hypatone A。

一种药物组合物，其由活性成分和药学上可接受的辅料组成，所述活性成分为化合物hypatone A。