[发明专利]一种抗丙肝药物索非布韦的制备方法

权利要求书

1.一种抗丙肝药物索非布韦的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

第一步：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(1)

以R-甘油酸乙酯缩丙酮为原料，在叔丁醇钾碱性条件下，与α-氟代丙酸反应制得3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(1)；具体反应如下：

第二步：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(2)

3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯经硼氢化钠还原制得中间体3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(2)；具体反应如下：

第三步：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(3)

3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯与苯甲 酰氯反应制得中间体3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(3)；具体反应如下：

第四步：(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯的制备(4)

3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯在盐酸中经水解，关环制得(3R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯(4)；具体反应如下：

第五步：(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯的制备(5)

(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯与苯甲酰氯反应制备(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯(5)；具体反应如下：

第六步：((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备(6)

(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯在红 铝作用下，还原制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(6)；具体反应如下：

第七步：((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-乙酰氧基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备(7)

((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯与乙酸酐反应制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-乙酰氧基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(7)；具体反应如下：

第八步：(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3'，5'-二苯甲酸酯的制备(8)

((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-乙酰氧基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(7)与2-三甲硅氧基-4-苯甲酰胺基嘧啶在氯化锡的作用下制备(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3'，5'-二苯甲酸酯(8)；具体反应如下：

第九步：(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'-二苯甲酸酯的制备(9)

(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3'，5'-二苯甲酸酯在醋酸条件下脱苯甲酰胺基制备(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'-二苯甲酸酯(9)；具体反应如下：

第十步：(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备(10)

(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'-二苯甲酸酯水解制备(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(10)；具体反应如下：

第十一步：索非布韦的制备(11)

(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷与N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯在叔丁基氯化镁的作用下制得索非布韦(11)；具体反应如下：