[发明专利]一种抗丙肝药物索非布韦的制备方法

说明书

本发明公开了一种抗丙肝药物索非布韦的制备方法，以R‑甘油酸乙酯缩丙酮为起始原料，与α‑氟代丙酸乙酯在叔丁醇钾作用下反应，羰基还原，羟基酰化，酸性条件下水解环合，羟基酰化，红铝还原，手性柱分离，制得索非布韦关键中间体((2R,3R,4R,5R)‑3‑(苯甲酰氧基)‑5‑羟基‑4‑氟‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)苯甲酸甲酯，2‑羟基乙酰化，与2‑三甲硅氧基‑4‑苯甲酰胺基嘧啶反应，酸性条件下脱苯甲酰氨基，脱羟基保护，最后与N‑[(S)‑(2,3,4,5,6‑五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]‑L‑丙氨酸异丙酯反应制得索非布韦。本发明合成路线短，收率高，避免了合成过程中氟化反应步骤，合成反应条件温和。

技术领域

本发明具体涉及一种抗丙肝药物索非布韦的制备方法。

背景技术

索非布韦(Sofosbuvir)，化学名为(S)-2-{(S)-{{(2R,3R,4R，5R)-5-[2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基}甲氧基}(苯氧基)磷酰基氨基}丙酸异丙酯，CAS号:1190307-88-0，商品名为Sovaldi，是由吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实，针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61％-63％。索非布韦的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，疗效也非常显著。

索非布韦的制备主要有两种合成方案，关键是中间体((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备，在此基础上，与2-三甲硅氧基-4-苯甲酰胺基嘧啶反应，水解，脱保护，最后与N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯反应制得索非布韦。方案一：从甘油醛缩丙酮，经瑞富马斯克反应，氧化，氟代，在甲基锂作用下羰基形成羟基，羟基保护，盐酸条件下水解关环，羟基保护，还原，氯代制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，然后与N-(2-((三甲基甲硅烷基)氧基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺反应，水解，脱保护，最后与N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯反应制得索非布韦。如专利(EP2349029A1)。该方案合成过程中，关键中间体的合成采用瑞福马斯克反应收率低，氟代反应条件苛刻，毒性大，甲基锂强碱危险，总收率低。合成方案如下：

方案二：同样从油醛缩丙酮为起始原料，经witting反应，氧化，环合，羟基保护，氟代，脱保护，羟基再次保护，红铝还原，氯代制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，然后与2-三甲硅氧基-4-苯甲酰胺基嘧啶反应，水解，脱保护，最后与N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯反应制得索非布韦。如专利(EP2349029A1)。该合成方案中witting反应需要在-70°反应，反应条件苛刻，同样氟代反应，反应试剂毒性大，危险，目标产物总收率低等缺点。具体反应如下：

发明内容