[发明专利]一种米力农的制备工艺

说明书

本发明公开了一种米力农的制备方法，属于药物合成技术领域。该方法以1‑(4‑吡啶基)‑2‑丙酮为原料与α‑(取代亚甲基)氰基乙酰胺在碱性条件下加热反应，得到米力农。该制备米力农的方法，操作简便，安全性高，收率高，适合工业化放大生产。所得米力农成品，外观及纯度均达到标准。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种米力农的制备方法。

背景技术

米力农(Milrinone)，又名甲氰吡啶酮，其CAS号为：78415-72-2，系1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3,4'-联吡啶]-5-甲腈的通用名称，最早由美国Sterling公司研制开发成功，1987年首次在美国被FDA批准，并于1992年在美国正式上市，随后在英国、法国、德国、荷兰、比利时和巴西等国家上市销售，临床上用其乳酸盐，主要适用于治疗顽固性心力衰竭和已发生洋地黄中毒的心力衰竭病人，新近研究显示米力农还可用于心外科体外循环后低心排综合征、解除搭桥血管痉挛、改善心脏原位移植病人心功能及抗炎症反应、改善内脏血流灌注等。化学结构式为：

本品为氨力农(Amrinone)的同系药物，是一种非洋地黄强心苷、非儿茶酚胺类的正性肌力药物，它能选择性地抑制心肌细胞内的磷酸二酯酶III(PDE III)，改变细胞内外钙离子的转运，增强心肌收缩力，在治疗充血性心力衰竭(CHF)和扩张血管等方面正在发挥越来越重要的作用。其效力比氨力农强10～30倍，而无后者的血小板减少和低血压等不良反应。

目前报道的关于米力农的合成工艺主要有以下方法：

一种方法是采用“直线式”合成路线(如US4469871A，US4413127A，EP0095152，US4313951A，J.Med.Chem.,1986,29,635-640，CN103288725B，CN104387320B，CN1253439C，CN106243032A，CN105777626A，CN104526975A，CN101143844A等)：以4-甲基吡啶为起始原料，制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，该步反应可以通过两条路径实现，第一条路径是在正丁基锂或苯基锂条件下与乙酸乙酯反应，但其反应条件苛刻，对水要求严格，遇水遇氧易发生放热反应，在空气易燃烧，一旦受热膨胀容易导致爆炸，因此操作上比较困难，同时价格相对较贵，而且在反应过程中有生成毒性较大的苯的风险，因此不适合工业化生产。第二条路径是和乙酰氯在室温下反应16h，虽然反应条件较温和，但是反应时间过长。同时后处理中用饱和碳酸钠调节体系pH值，发现需要消耗大于10倍量反应体积的水相，致使操作困难，整个反应后处理中用到3次萃取、减压浓缩，后处理较繁琐，第二步反应时间较长，增加了生产成本。

之后1-(4-吡啶基)-2-丙酮与原甲酸三烷基酯或N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应后再与α-氰基乙酰胺或丙二腈经“一锅煮”反应得到米力农粗品，再通过重结晶得到注射级的精品米力农。其工艺中采用索氏提取器抽提再重结晶，操作繁琐；在最后环化步骤中，所应用到的丙二腈毒性较α-氰基乙酰胺大，并且其价格也比α-氰乙酰胺高，因此采用丙二腈的生产工艺安全性较低，并且其生产成本也较高。

另一种方法是采用“汇聚式”合成路线(如Heterocycles,Vol.23,NO.6,1985,1479-1482，CN103664773A等)：该路线同样以4-甲基吡啶为起始原料，制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，然后再以丙二腈和原甲酸三乙酯为原料制备出α-乙氧基亚甲基丙二腈，最后将1-(4-吡啶基)-2-丙酮和α-乙氧基亚甲基丙二腈反应制备出米力农粗品，同样通过重结晶得到精品米力农。此方法需要三步反应制备出米力农，并且不可能通过“一锅煮”方法实现，因此路线相对来说较长，并且最后一步反应收率较低只有34％，与其他路线的70％的收率相比并无明显优势，且制得的米力农颜色发红，精制不能清除。