[发明专利]一种制备16α-羟基泼尼松龙的方法

说明书

本发明公开了一种制备16α‑羟基泼尼松龙的方法，属于药物的制备加工技术领域。该方法以21‑羟基孕甾‑1,4,9(11),16‑四烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯为起始原料，经氧化、溴羟、脱溴、醇解，制备得到16α‑羟基泼尼松龙。本发明所述的制备16α‑羟基泼尼松龙的方法通过改进传统工艺的不足能有效控制反应过程中杂质的生成，反应过程温和，总体的转化率高；本发明方法对反应装置要求低，运行成本低，操作简便，适于工业化生产，有较好的市场前景。

技术领域

本发明涉及药物的制备加工技术领域，具体涉及一种制备16α-羟基泼尼松龙的方法。

背景技术

16α-羟基泼尼松龙(分子式C₂₁H₂₈O₆)，英文名16alpha-hydroxyprednisolone，化学名为11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是一种不含卤素的奈德类甾体肾上腺皮质激素类药物的重要医药中间体。以其为原料，可以合成布地奈德、环索奈德和地索奈德等糖皮质激素药物，奈德类糖皮质激素药物广泛应用于治疗顽固性哮喘和炎症，特别是布地奈德和环索奈德具有使用剂量小、局部抗炎作用强、全身副作用小等优点，更为突出的是可适用于儿童，因而成为临床治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎的首选药。16α-羟基泼尼松龙是用于制造奈德类糖皮质激素药物的基础原料，市场前景非常广阔。

寻找到操作安全简便、成本低廉、提纯方便的16α-羟基泼尼松龙合成方法，是化学工作者多年来关注和研究的焦点。

CN201310698900.3报道了一种以泼尼松龙为起始原料的合成路线，经过环合，开环，酯化，消除，氧化，环合，再水解等得到16α-羟基泼尼松龙。

该方法的反应步骤过多，在羟基消除制备16，17-烯化合物时会生成较多的副反应杂质，收率较低。同时，泼尼松龙价格较高，不适合于工业化生产。

其反应路线如下所示：

发明内容

为了解决16α-羟基泼尼松龙制备中工艺复杂、成本高、杂质去除难，不易精制等困难，本发明提供一种制备16α-羟基泼尼松龙的方法，其特征在于以21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯为起始原料，经氧化、溴羟、脱溴、醇解，制备得到16α-羟基泼尼松龙。

本发明的目的是通过如下方式实现的：

一种制备16α-羟基泼尼松龙的方法，该方法的合成路线如下：

具体包括如下步骤：

1)氧化反应：21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)溶于有机溶剂A，加入酸性催化剂A，搅拌降温至-20～-5℃，加入高锰酸钾水溶液搅拌反应，反应完成后，加入亚硫酸氢钠水溶液，过滤收集滤液，浓缩掉有机溶剂A，水析，过滤，烘干，得到中间体(2)；

2)溴羟反应：将所述的中间体(2)溶于有机溶剂B，加入酸性催化剂B搅拌降温至-10～5℃，加入溴化剂搅拌反应，反应完成后，加入亚硫酸钠溶液，浓缩掉有机溶剂B，水析，过滤，得到中间体(3)；

3)脱溴反应：将所述的中间体(3)溶于有机溶剂C，加入巯基乙酸，搅拌降温至-5～15℃，加入CrCl₂的盐酸溶液，搅拌反应，反应完成后，水析，过滤，烘干，得到中间体(4)；

4)醇解反应：所述的中间体(4)溶于有机溶剂D，搅拌降温至-10～10℃，加入碱液搅拌反应，反应完成后用醋酸中和，浓缩掉有机溶剂D，水析，过滤，烘干，得到粗品，所述粗品再用上述有机溶剂精制一次，即得到所述的16α-羟基泼尼松龙(5)。