[发明专利]一种替莫唑胺的制备方法

权利要求书

1.一种替莫唑胺的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ与化合物III反应得新中间体化合物IV；化合物IV水解得化合物V；化合物V进一步与对硝基苯基氯甲酸酯得到新中间体VII；中间体VII环合得替莫唑胺，其合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：

(1)将化合物Ⅱ加入含酸A及有机溶剂的混合溶液中搅拌溶解，加入甲基肼室温反应，加入酸B和醇的混合体系至反应结束，得中间体化合物IV；

(2)将化合物IV加入混酸溶剂中，控温搅拌使固体溶解继续搅拌至反应结束得到中间体Ⅴ；

(3)氮气保护下，将化合物V加入到有机溶剂中，加入碱，控温搅拌，将化合物VI即对硝基苯基氯甲酸酯加入反应液中，继续低温反应，检测反应结束后得化合物VII；

(4)将化合物VII加入有机溶剂中，控温搅拌得替莫唑胺。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述酸A可以为冰醋酸、盐酸、浓硫酸中的一种或其组合；所述酸B和醇的混合体系选自三氟乙酸/甲醇混合体系、盐酸/甲醇混合体系、冰醋酸/甲醇中的一种或其组合。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷中的一种或其组合；所述酸A与有机溶剂的体积比为1:2.0～4.0。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的化合物II、化合物III的投料摩尔比为1:1.0～2.0；酸B和醇的混合体系中酸B和醇的体积比为V_酸B：V_醇＝1：3.0～4.0。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述混酸溶剂选自浓盐酸冰醋酸混合体系、硫酸冰醋酸混合体系、三氟乙酸冰醋酸混合体系中的一种或组合。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钾、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺中的一种或其组合。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述反应化合物Ⅴ、化合物VI、碱的投料摩尔比为：1:1.0～2.0:1.1～2.0。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述反应有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或其组合；所述反应温度-15℃～5℃。

10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的一种或组合。