[发明专利]一种替莫唑胺的制备方法

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种替莫唑胺的制备方法，本发明以亚硝基咪唑类化合物与甲基肼反应生成偶氮化合物IV、化合物IV进一步水解得中间体V，化合物V进一步与对硝基苯基氯甲酸酯亲核取代得到新中间体VII；中间体VII环合得替莫唑胺，该方法避免了毒性较大的异氰酸甲酯的使用和经历不稳定的重氮化合物中间体过程，且合成的中间体不会产生二聚杂质，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种替莫唑胺的制备方法。

背景技术

替莫唑胺(Temozolomide)，化学名为8-氨基甲酰基-3-甲基咪唑[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-4(3H)-酮，分子式：C₆H₆N₆O₂；分子量：194.15；CAS登记号:85622-93-1，结构式如下：

替莫唑胺最早由英国阿斯顿大学开发，后由德国先灵葆雅制药获开发权，于1999年在美国上市。药理学研究证明，替莫唑胺是一种对脑胶质瘤有较好疗效的新型药物，具有生物利用度高，可口服，易于透过血脑屏障，与其他药物比没有叠加毒性，具有较宽广的抗肿瘤普适性。目前，替莫唑胺是较好的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的抗癌药物，替莫唑胺的胶囊剂已在欧美批准用于治疗恶性神经胶质瘤。

替莫唑胺的常规合成方法是以5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐酸盐为原料与亚硝酸钠反应，经重氮化再与异氰酸甲酯进行反应制得替莫唑胺，如文献(Journal of theChemical Society，Perkin Transactions l，1998，10：l669-1775)报道了5-氨基咪唑-4-甲酰胺在低温、酸性条件下与过量的亚硝酸钠反应，得化合物2即5-重氮基咪唑-4-甲酰胺，化合物2与异氰酸甲酯在二甲亚砜与乙酸乙酯混合溶液中、常温下反应2天，通过中间体3，得到高纯度和高收率的产物替莫唑胺，路线如下：

虽然该反应原子利用率较高，且具有很好的收率，由于异氰酸甲酯毒性较大且反应条件难以控制，不易运输，给生产带来了一定的困难。

第二类方法为异氰酸甲酯替代法，用化合物3-羧基替莫唑胺去质子化合成替莫唑胺，收率为26％(Journal of the Chemical Society，Chemistry Commum，19914.14：1687-1688)；用3-三甲基硅烷甲基咪唑四与氟化四丁基胺在乙腈-乙酸混合溶剂中反应得到替莫唑胺(Biochemistry，1994，33(31)：9045-9051)，收率78％，路线如下：

该方法避免了直接使用异氰酸甲酯，但都用到了不稳定的重氮盐，收率不高。

第三类方法为不使用异氰酸甲酯的合成方法(Journal of the OrganicChemistry,1997,(62):7288-7294)。从5-氨基咪唑-4-甲酰胺出发，合成了5-氨基-1-(N-甲基氨基甲酰基)咪唑-4-甲酰胺，再通过重氮化反应得到替莫唑胺，路线如下：

第四类为不使用5-重氮基咪唑-4-甲酰胺和异氰酸甲酯的新方法(Journal ofthe Chemical Society,Perkin Transactions 1，2002,16：1877-1880)，5-硝基咪唑在硝酸存在的条件下与氰酸钾反应生成5-硝基咪唑4-乙腈，然后经过多步反应生成替莫唑胺。该法收率较高，也避免了毒性较大的异氰酸甲酯和不稳定的重氮化合物5-重氮基咪唑-4-甲酰胺，但合成路线较长，合成路线太过复杂，不适合工业生产，路线如下：