[发明专利]一种生长激素原料药溶液、水针剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种生长激素原料药溶液，包括生长激素，所述的生长激素原料药溶液还包括缓冲液，所述的缓冲液中包括8.3～9.1g/L的氯化钠、9.5～10.5mM的柠檬酸钠，所述的缓冲液的pH为5.7～6.3。本发明的原料药溶液可以在冷冻状态下稳定保存和运输，且可在复溶后保持产品的纯度和质量，且本发明的制备方法方便、节能、高效，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于基因重组技术领域，具体涉及一种生长激素原料药溶液、水针剂及其制备方法。

背景技术

重组人生长激素，是由基因工程方法制备的基因工程药物，具有与天然人脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的人生长激素完全一致的蛋白质序列和结构，含有191个氨基酸，是一种非糖基化的单链水溶性蛋白。人生长激素作用广泛，对人体多数组织(除神经组织外)起促生长功能，并能促使脂肪、糖类的降解，增进蛋白质和核酸的合成。

重组人生长激素传统上可以用于治疗儿童身材矮小、生长发育迟缓，每年可促进青少年身高增长5-10cm，使生长激素缺乏的儿童获得更好的成年身高，安全有效。还可治疗成人的生长激素缺乏症，如经历脑垂体手术、垂体前叶功能减退症、头部外伤、感染或脑部放疗及其他原因造成生长激素缺乏，患者出现肥胖、腹部脂肪堆积、肌肉体积减少、乏力、记忆力下降、骨质疏松和情绪低落等症状。给予适量重组人生长激素治疗，就可纠正上述症状，如减少腹部脂肪堆积，增加身体肌肉含量，降低心血管疾病的风险。长期用药还可改善自我感觉，提高情绪，从而全面提升患者的身心健康水平。此外，重组人生长激素还可辅助治疗烧伤、骨折、创伤、出血性溃疡、组织坏死、肌肉萎缩、骨质疏松、肥胖等疾病。生长激素在美容和抗衰老的临床应用也在不断开发中。

从1985年美国FDA首次批准重组人生长激素用于临床以来，全球重组人生长激素的需求量和销售额在基因工程药物中一直名列前茅。目前，重组人生长激素已被载入多国药典，全球年销售收入超过30亿美元。全球已上市销售的生长激素有粉针剂型和水针剂型两种。粉针制备过程需要加入赋形剂并经冷冻干燥处理，容易形成多聚体和高聚体，导致临床上出现全身或局部的免疫反应，降低药效和带来副作用，不利于患者长期使用。而且粉针剂需要复溶和混匀，混匀不当会形成浑浊，影响药物的取用和吸收，并会进一步增加药物的空间结构破坏和导致更多聚体的形成，对于患者而言，不仅使用不便，还可能出现给药量的不准确性。此外，由于冻干和复溶所添加非活性成分赋形剂体积占比高，导致患者注射体积较水针剂多，增加注射给药的不便性和更容易引起注射部位的局部不良反应。国内外已有临床数据显示，水针剂的免疫原性反应率极低，并可降低患者因使用冻干制剂而引起的抗药抗体水平，长期使用水针剂更加安全。

重组人生长激素国际主流产品是水针剂型，而我国已有的重组人生长激素产品多数是冻干粉针。开发稳定的适合商业化大规模生产的水针剂生产工艺，对于推进重组人生长激素产品的成功上市具有重要的意义。常规的生长激素水针剂或是不透露原料药溶液的成分、工艺和保存条件，或是将原料药制备成相同成分的溶液，保存在2-8℃(如美国专利5763394，5981485，6448225)。但是原料药生产完成后，各项检测尤其是微生物检测就需要2-3周，如果在原料药检测结果完成之前就进行制剂的制备，具有一定的风险，而在原料药检测放行后制备，已经接近原料药保存期，而且大体积的原料药溶液保存和转运不便，以这种方式生产和保存的原料药用于制剂的制备，不利于保证更高的制剂产品质量，也不利于方便的工业化生产。因此，需要一种更加简易、便利并且可以延长原料药保存期的方法来进行生长激素水针剂制剂的生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种能够延长原料药保存期的生长激素原料药溶液、水针剂及其制备方法。