[发明专利]异羟肟酸类衍生物、制备方法和应用

说明书

本发明涉及酶抑制剂技术领域，提供了异羟肟酸类衍生物、制备方法和应用。本发明提供的异羟肟酸类衍生物中含有能够与LpxC酶活性区域中的活性锌离子螯合的异羟肟酸基团，且含有与LpxC酶中的疏水通道结合的疏水侧链，上述两个方面保证了异羟肟酸类衍生物对LpxC具有较好的杀菌活性、较低的潜在毒性。本发明提供的制备方法合成路线短，能够方便快捷的合成上述异羟肟酸类衍生物。

技术领域

本发明涉及酶抑制剂技术领域，尤其涉及异羟肟酸类衍生物、制备方法和应用。

背景技术

20世纪30年代弗莱明发现青霉素开始，人类与细菌之间的斗争就未停歇。目前，细菌的耐药性日益严重，而新型抗生素开发却相对滞后。全球每年大约有70万人死于耐药菌感染，23万新生儿因此夭折，如果不能开发出新型抗生素，来控制超级细菌的蔓延，预计在2050年，全球因细菌感染的死亡人数将达到1000万左右，所以开发新型的抗生素势在必行。

UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰胺基葡糖脱乙酰基酶(LpxC)是催化合成革兰阴性菌外膜脂多糖的主要成分类脂A的关键酶，在革兰阴性菌中具有较高的同源性，与哺乳动物(包括人)的各种酶均没有共同序列，LpxC的缺失或过表达都会使某些革兰阴性菌死亡，这使其成为具有开发前景的抗革兰阴性菌药物的全新靶标。

在过去的20多年里，以LpxC为靶点，尽管科学家们设计合成了多种类型的LpxC抑制剂，且具较好的临床前数据，但至今尚未有安全、高效的LpxC抑制剂被批准用于细菌及耐药菌感染的治疗。因此，寻找安全、高效的LpxC抑制剂，具有重要的研究价值。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了异羟肟酸类衍生物、制备方法和应用。本发明提供的异羟肟酸类衍生物具有较好的杀菌活性和较低的毒性，且合成方便。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种异羟肟酸类衍生物，具有式I所示结构：

式I中：X为以下结构中的任意一种：

Y为以下结构中的任意一种：

优选的，异羟肟酸类衍生物具有以下结构中的任意一种：

本发明提供了上述方案所述异羟肟酸类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将具有式II所示结构的化合物、Pd₂(dba)₃、具有式III所示结构的化合物、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺混合，进行Sonogashira偶联反应，得到具有式IV所示结构的化合物；

(2)将具有式IV所示结构的化合物、四氢呋喃和氢氧化钠溶液混合，进行水解反应，得到具有式V所示结构的化合物；

(3)将具有式V所示结构的化合物、(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯、二异丙基乙胺、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和N,N-二甲基甲酰胺混合，进行缩合反应，得到具有式VI所示结构的化合物；

(4)将所述具有式VI所示结构的化合物、甲醇和氯化氢气体混合，进行脱Boc保护反应，得到具有式VII所示结构的化合物；

(5)将所述具有式VII所示结构的化合物、羟胺水溶液和异丙醇混合，进行取代反应，得到具有式I所示结构的化合物；

优选的，所述具有式II所示结构的化合物、Pd₂(dba)₃、具有式III所示结构的化合物和三乙胺的摩尔比为1:(0.01～0.02):(1.0～1.2):(2.8～3.2)；