[发明专利]一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2‑a]嘧啶衍生物的制备方法，属于生物医药技术领域。该方法以芳香醛、β‑酮酸酯和2‑氨基苯并咪唑为原料，在乙醇水溶液中，经磁性石墨烯酸性纳米材料催化缩合得到；本发明的制备工艺可以有效克服现有制备工艺存在的诸多不足，具有产品收率高、制备工艺简单、反应条件温和、制备过程绿色化程度高、易于工业化大规模应用等优点。

技术领域

本发明属于生物医药领域，更具体地说涉及一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法。

背景技术

嘧啶类化合物是含有两个氮原子的六元杂环化合物，广泛地存在于自然界和生物体内，而其中的二氢嘧啶衍生物也是一类十分重要的有机化合物，是一些天然产物的结构单元，具有广泛的生物活性和药理活性，在医学方面具有广泛的应用。比如可用作TIE-2和VEGFR2活性抑制剂、蛋白激酶抑制剂，对T细胞具有活化功能及抗肿瘤活性，同时也可以直接抑制酪氨酸受体蛋白激酶、提高心血管的活性。另外，二氢嘧啶衍生物作为母体结构也可以合成出一系列的除草剂和杀真菌剂药物，比如甲氧磺草胺、咪唑菌胺、啶磺草胺等。此外，含有苯并咪唑结构的化合物还具有降压、抗炎、抗菌、降糖和抗肿瘤的功效。因此，研究同时含有二氢嘧啶和苯并咪唑结构的二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备具有重要的现实意义。

目前，关于二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备文献资料很少。比如在2019年，新疆大学的阿布拉江·克依木团队在固体酸性离子交换树脂Amberlyst-15的催化下，以乙醇作为反应溶剂，以芳香醛、β-酮酸酯和2-氨基-苯并咪唑作为原料，可以通过三组分一锅法制备出一系列的二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物，该方法具有简单高效、反应时间短、后处理简单、催化剂可以循环使用等优点(Amberlyst-15催化下的二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶类及二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶类衍生物的一锅法合成[J]，有机化学，2019，39：1945～1952)。但是上述方法也具有较为明显的缺点：其一，由于催化剂的催化活性较差导致产物产率较低，其最高收率仅为81％；其二，虽然催化剂Amberlyst-15可以循环使用，但是在使用前需要进行相应处理，且处理后的催化剂的循环使用次数较少；其三，反应溶剂不能循环使用，使得整个制备过程溶剂消耗较大，成本高，且容易引发环境污染的问题。

发明内容

1.要解决的问题

针对现有二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法产率低、催化剂及反应溶剂回用困难的问题，本发明提供一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法，以乙醇水溶液作为反应溶剂兼重结晶溶剂，以磁性石墨烯酸性纳米材料作为催化剂催化原料A、原料B和2-氨基苯并咪唑反应制备二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物，原料利用率高、副产物少、产物收率高、反应溶剂以及催化剂可循环使用。

2.技术方案

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法：以原料A、原料B和2-氨基苯并咪唑为原料，在乙醇水溶液中，经催化剂催化缩合得到；所述的催化剂为磁性石墨烯酸性纳米材料(所述催化剂的制备方法参见An efficient and greensynthesis of 1′Hspiro[isoindoline-1，2′-quinazoline]-3，4′(3′H)-dionederivatives in the presence of nano Fe₃O₄-GO-SO₃H[J]，Polycyclic AromaticCompounds，2019，39(5)：413-424)。

优选地方案，所述的原料A为苯甲醛、对溴苯甲醛、间氯苯甲醛、对硝基苯甲醛或对氟苯甲醛中的任一种。