[发明专利]制备RET抑制剂普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种制备式I所示化合物普拉塞替尼的方法，其特征在于，包括：

(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物与盐酸接触，以便获得式4所示化合物；

(3)使式4所示化合物与CHBr₃、KOH以及MeOH接触，以便获得式5所示化合物；

(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：N₂保护下，将化合物1、化合物2和K₂CO₃加入甲苯和H₂O中，混匀，加入Pd(PPh₃)₄，搅拌升温回流反应，反应完后，进行分离、萃取、洗涤、干燥的后处理，经浓缩后所得的油状物经柱层析纯化，得式3所示化合物；

所述在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将化合物3置于二氧六环中，加入盐酸溶液，保持室温搅拌反应，反应毕，将反应液浓缩，得式4所示化合物；

所述在步骤(3)中，包括如下步骤：将化合物4加入CHBr₃中，0℃下缓慢滴加KOH的MeOH溶液，0℃下搅拌反应，升至室温，加入H₂O再搅拌反应2h，将反应液用6M HCl溶液调节pH＝7后出现白色沉淀，过滤、烘干后得到式5所示化合物；

所述在步骤(4)中，包括如下步骤：室温下，将式5所示化合物、式6所示化合物加入DMF中搅拌均匀，加入HATU和DIPEA，保持室温搅拌反应，HPLC检测反应毕，加入H₂O和EA萃取，将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤、硫酸钠干燥、过滤并浓缩，所得油状物经柱层析纯化得式I所示化合物普拉塞替尼。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、K₂CO₃、与Pd(PPh₃)₄的摩尔比为1：(1.0～1:5)：(2.0～4.0)：(0.01～0.02)，优选式1所示化合物、式2所示化合物、K₂CO₃、与Pd(PPh₃)₄的摩尔比为1:1:2.5:0.012；

任选地，所述在步骤(1)中，于120℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、K₂CO₃、与Pd(PPh₃)₄接触并搅拌反应2小时～2.5小时；优选于120℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、K₂CO₃、与Pd(PPh₃)₄接触反应2小时；

任选地，所述在步骤(1)中，所述柱层析采用体积比为(5～20):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(2)中，式3所示化合物与所述盐酸反应的摩尔比为1:(20～35)，优选式3所示化合物与所述盐酸反应的摩尔比为1:25；

任选地，所述在步骤(2)中，于室温下，使式3所示化合物与所述盐酸溶液搅拌反应9～12h，优选于室温下，使式3所示化合物与所述盐酸接触反应10小时。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(3)中，式4所示化合物与所述KOH的摩尔比为1:(2.5～4)，优选式4所示化合物与所述KOH的摩尔比为1:3；

任选地，所述在步骤(3)中，式4所示化合物与CHBr₃、KOH、MeOH在0℃下搅拌反应的时间为9～12小时，优选在0℃下搅拌反应的时间为10小时。