[发明专利]制备RET抑制剂普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种制备RET抑制剂普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中间体及其制备方法。本发明经Suzuki反应、开环反应、脱保护和酰胺缩合反应四步能够快速、有效地制备获得普拉塞替尼，本发明所述的制备方法，其得到的原料药质量好、纯度高。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体地，涉及一种制备RET抑制剂普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中间体及其制备方法。

背景技术

RET受体酪氨酸激酶是在包括非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)等多种癌症中出现的致癌基因，其异常激活是导致多种实体肿瘤生长和增殖的关键驱动因子，这些癌症对选择性RET抑制剂非常敏感。

目前还没有选择性、特异性的针对RET的药物和疗法获得FDA等监管机构批准。Blueprint Medicines公司开发的pralsetinib(BLU-667，普拉塞替尼)，其作为高选择性的Ret激酶抑制剂，包括Ret激酶融合和突变(含耐药突变)，用于口服治疗包括不可切除或转移性的NSCLC和MTC。目前该药物3期临床已完成，2020年1月，公司向美国FDA提交普拉塞替尼用于治疗RET融合阳性MTC患者的NDA，目前处于药品Pre-registration状态。

WO2017079140公开了作为RET抑制剂的普拉塞替尼化合物，其化学结构如式I所示化合物

式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物分别是合成制备普拉塞替尼用到的中间体化合物，该3种中间体化合物均为新化合物，该式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物及其制备方法未见文献报道。式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物的结构分别如下：

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种制备RET抑制剂普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中间体及其制备方法。本方法合成步骤少，反应条件温和，每步反应产率高，操作简便，反应产物的总收率高，所得产物质量好、纯度高。

在本发明的第一个方面，本发明提供了一种式I所示化合物的RET抑制剂普拉塞替尼的制备方法。根据本发明的实施例，该方法包括：

(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物与盐酸接触，以便获得式4所示化合物；

(3)使式4所示化合物与CHBr₃、KOH以及MeOH接触，以便获得式5所示化合物；

(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，

发明人发现，利用本发明的该方法，经Suzuki反应、开环反应、脱保护和酰胺缩合反应四步能够快速、有效地制备获得式I所示化合物普拉塞替尼，且最终的普拉塞替尼原料药产物的HPLC测定纯度可达到99.5％以上。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-6的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。