[发明专利]一种头孢米诺7β-甲氧基立体异构体的分离纯化方法

说明书

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种头孢米诺7β‑甲氧基立体异构体的分离纯化方法。该分离纯化方法包括步骤：1）以7‑氨基‑7‑甲氧基‑3‑[(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑基)硫甲基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸二苯甲酯为原料合成头孢米诺溶液，利用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，得到含有头孢米诺7β‑甲氧基立体异构体的粘稠状液体；2）用制备液相色谱进行分离纯化，根据色谱图收集头孢米诺7β‑甲氧基立体异构体对应的洗脱流分，进行预冻后，放入真空冻干机中进行冻干，即得目标产物。本发明通过制备液相色谱分离纯化，经冷冻干燥得到白色粉末状头孢米诺异构体纯品。本发明得到的头孢米诺7β‑甲氧基异构体质量好、纯度高，液相纯度在98%以上。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种头孢米诺7β-甲氧基立体异构体的分离纯化方法。

背景技术

头孢米诺是上世纪90年代进入中国市场的头霉素类。作为广谱抗菌药物，其对需氧革兰阴性菌、革兰阳性菌和脆弱拟杆菌等厌氧菌具有广谱抗菌作用，并对细菌产生的广谱β内酰胺酶和超广谱β内酰胺酶稳定，主要用于敏感菌所致的败血症、扁桃体炎、气管炎、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、膀胱炎、胆囊炎、腹腔炎、盆腔炎、子宫附件炎、子宫内膜炎以及腹部手术后感染等。

由于合成头孢米诺（结构见图1）的工艺路线的不同，会产生与原研药不同的杂质7β-甲氧基头孢米诺酸（结构见图2），该杂质为头孢米诺7β-甲氧基立体异构体，根据仿制药注册申报要求，必须鉴别并提供该杂质的对照品，故本发明根据仿制药注册及工艺研究的需要，通过制备液相分离纯化制备了该7β-甲氧基立体异构体。

本发明以7-氨基-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯为原料合成头孢米诺溶液，参考文献Tetrahedron Lett., 1982, 23，(29)：2977-2980。

发明内容

本发明目的在于提供一种头孢米诺7β-甲氧基立体异构体的分离纯化方法，以7-氨基-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯为原料合成的头孢米诺反应液为基础，并通过制备液相纯化制备了头孢米诺7β-甲氧基立体异构体。

一种头孢米诺异构体杂质的分离纯化方法，包括如下步骤：

一种头孢米诺7β-甲氧基立体异构体的分离纯化方法，该分离纯化方法包括如下步骤：

1）以7-氨基-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯为原料合成头孢米诺溶液，利用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，至粘稠状，得到含有头孢米诺7β-甲氧基立体异构体的粘稠状液体；

2）用制备液相色谱对步骤1）所制得的含有头孢米诺7β-甲氧基立体异构体的粘稠状液体进行分离纯化，色谱柱为固定相十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为4%～8%的乙腈水，等度洗脱，流速为10～20mL/min，波长为190～400nm，将所述的含有头孢米诺7β-甲氧基立体异构体的粘稠状液体用流动相配制成质量浓度为5～15mg/mL的溶液，取该溶液5～15mL注入制备液相色谱进行分离纯化，根据色谱图收集头孢米诺7β-甲氧基立体异构体对应的洗脱流分，进行预冻后，放入真空冻干机中进行冻干，即得目标杂质物头孢米诺7β-甲氧基立体异构体。

优选的，本发明所述的流动相4%～8%的乙腈水用质量百分含量为0.05%乙酸水和氨水调节pH至5.5。

优选的，一种头孢米诺7β-甲氧基立体异构体的分离纯化方法，该分离纯化方法步骤为：

1）以7-氨基-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯为原料合成头孢米诺溶液，并利用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，至粘稠状，得到含有头孢米诺7β-甲氧基立体异构体的粘稠状液体；