[发明专利]吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ、其制备方法及应用。本发明提供的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ具有较好的热稳定性以及溶解度，特别是在pH1.0至pH8.0范围内的水性介质中的平衡溶解度较高，对于促进药物的溶解和吸收，提高药物的生物利用度具有重要的价值。

技术领域

本发明涉及一种吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ、其制备方法及应用。

背景技术

结构如式A所示所示的吗啉基喹唑啉类化合物，具有抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的活性。

PI3Kδ是一种胞内磷酸酰肌醇激酶，可催化磷脂酰醇的3位羟基磷酸化。PI3K可分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类激酶，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的Ⅲ类PI3K。哺乳动物细胞中Ⅲ类PI3K根据结构和受体又分为Ⅲa类和Ⅲb类，它们分别传递来自酪氨酸激酶-偶联受体和G蛋白-偶联受体的信号。Ⅲa类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ亚型，Ⅲb类PI3K包括PI3Kγ亚型(Trends.Biochem.Sci.,1997,22,267-272)。Ⅲa类PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白，具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性(Nat.Rev.Cancer 2002,2,489-501)，被认为与细胞增殖和癌症发生，免疫疾病和涉及炎症的疾病相关。

专利WO2015055071A1公开了如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物及其制备方法。如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型对药物在生产、加工、储存、运输时的稳定性有至关重要的影响。

物质以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象称为多晶型现象。而化合物不同的结晶形式往往可表现出不同的物理和化学性质。对于药物而言，这种多晶型现象可能会影响到药物的溶解和吸收，进而影响药物的生物利用度，从而表现出不同的临床疗效和毒副作用。鉴于此，开发具有优势性能的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型具有十分重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型少的缺陷，而提供了一种吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ、其制备方法及应用。本发明的晶型具有良好的热稳定性以及在pH为1.0至pH为8.0范围内的水性介质中具有较好的溶解度，进而利于药物的溶解和吸收，提高药物的生物利用度。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在7.1±0.2°、8.1±0.2°、11.4±0.2°、15.9±0.2°、17.2±0.2°、18.9±0.2°和20.4±0.2°处有衍射峰；

在本发明一优选实施方案中，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、18.6±0.2°、19.6±0.2°、20.9±0.2°、23.1±0.2°、24.7±0.2°和28.1±0.2°。

在本发明一优选实施方案中，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在7.1±0.2°、8.1±0.2°、11.4±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、15.9±0.2°、17.2±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、20.4±0.2°、20.9±0.2°、23.1±0.2°、24.7±0.2°和28.1±0.2°处有衍射峰。

在本发明一优选实施方案中，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图中，其衍射峰和峰高百分比如表1所示：

表1