[发明专利]一种瑞德西韦的合成方法

说明书

本发明公开一种瑞德西韦的合成方法，属于医药化工领域，本发明是将化合物V与羟基吡啶类在碱作用下反应得到化合物IV；化合物IV与化合物III在碱和路易斯酸的存在下生成化合物II；化合物II经拆分得到化合物I。本发明公开的方法反应条件温和，过程易控，操作简单，能有效提高目标产物的收率，降低生产成本，适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种瑞德西韦的合成方法。

背景技术

瑞德西韦（Remdesivir），是吉利德化学在研药品。瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对ARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。

目前，国内外合成瑞德西韦的工艺，大致有两条路线，具体如下：

（1）原研厂家吉利德的专利WO2016069826A1采用的路线（如下：）是：以(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇为起始原料，经氧化、加成、取代、拆分、脱苄、保护、取代，最后拆分得到瑞德西韦。该路线选择性较差，只通过手性柱进行纯化，不适合工业化生产。

（2）《Nature》2016年（Warren T K, Jordan R, Lo M K, et al. Therapeuticefficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys[J]. Nature, 2016, 531(7594): 381-385.）报道了第二代合成方法，实验室可放大到百克级。共6步反应，收率分别为40%、85%、86%、90%、70%和69%。该路线（如下：）是对路线1进行了优化，在氰基取代步骤时，通过加入三氟甲磺酸使得到的产物异构体比例为95：5，三氟甲磺酸大大提高了希望的β-anomer的比例，后续通过重结晶可以进一步提高手性纯度。但该方法使用了有基因毒性的硝基取代物，增加了出现基因毒杂质的风险。

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发明内容

本发明的目的在于提供一种用于合成瑞德西韦的新方法。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种瑞德西韦的合成方法，具体合成路线如下：

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具体制备方法包括以下步骤：

1）化合物V与羟基吡啶类在碱作用下反应，得到化合物IV；

2）化合物IV与化合物III在碱和路易斯酸的存在下生成化合物II；

3）化合物II经拆分得到化合物I。

作为一种优选的技术方案，具体制备方法包括以下步骤：

1）氮气保护下，加入羟基吡啶类和溶剂A，搅拌冷却至-10℃，缓慢滴加碱，1-2h内升温至-5-0℃，然后控温0℃加入混合物V，15-20℃反应得到化合物IV；

2）氮气保护下，加入化合物III、步骤1）获得的化合物IV、碱和路易斯酸和溶剂B生成化合物II；

3）步骤2）中获得的化合物II经丙酮/二氯甲烷打浆析晶拆分得到化合物I。也就是步骤3）中拆分方法是采用丙酮/二氯甲烷打浆析晶。

作为一种优选的技术方案，所述步骤1）中化合物V、羟基吡啶类、碱的摩尔比为（1~1.5）：1：（1~1.5）。

作为一种优选的技术方案，所述X为卤素，羟基和X可以在吡啶环上的不同取代位置。