[发明专利]一种牛樟芝四环三萜糖苷及其酶催化制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种牛樟芝四环三萜糖苷及其酶催化制备方法和用途。为解决牛樟芝四环三萜存在的水溶性差、生物利用度低等问题，本发明采用绿色、高效、环保的糖基转移酶YjiC1对牛樟芝三萜进行糖基化修饰，获得了一系列结构新颖的牛樟芝四环三萜糖苷，具有良好的抑制肿瘤增殖的活性，生物利用度显著提高。这类牛樟芝四环三萜糖苷或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药以及其混合物可用于制备治疗/预防肿瘤药物及保健品。

技术领域

本发明涉及四环三萜糖苷，具体涉及一种牛樟芝四环三萜糖苷及其酶催化制备方法和药物应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类健康的疾病之一，具有发病率高和致死率高等特点。现代临床治疗以化疗为主，会产生较大的毒副作用，降低患者的生存质量。天然产物在抗肿瘤、降低不良反应等方面具有独特的优势，是新药发现的重要来源。

牛樟芝(Antrodia camphorata或A.cinnamomea)又称樟芝、血灵芝，是中国台湾地区特有的珍贵药用真菌。在中国台湾地区有数百年药用历史，民间普遍用于抗癌、保肝、解酒、增强免疫。牛樟芝含有丰富的四环三萜类化合物，其结构特异，主要分为麦角甾烷型和羊毛甾烷型。其中麦角甾烷型三萜骨架仅29个碳，C4位有特异的α-甲基取代，支链在C24与C28位形成双键，存在C25立体异构现象，此类结构仅存在于多孔菌科真菌；羊毛甾烷型三萜骨架大多由31个碳组成，在C24位有特异的亚甲基取代，存在Δ⁷和Δ⁷⁽⁹⁾的成对现象，氧化程度明显低于灵芝三萜。

三萜类化合物被认为是牛樟芝的主要活性成分，具有抗癌、保肝、抗炎、免疫调节等多种药理活性，其中抗肿瘤作用备受关注。去氢齿孔酸(Dehydroeburicoic acid)是牛樟芝中含量最高的三萜类成分之一，属于羊毛甾烷型，经小鼠和细胞实验证实有一定的抗肿瘤活性(Du YC等,Phytomedicine 2012,19,788-796)。虽然牛樟芝三萜的骨架独特、活性明确，但该类成分存在水溶性差、生物利用度低等问题，限制了其药物开发。我们的药代动力学研究也表明，部分牛樟芝三萜，特别是低极性的羊毛甾烷，在药材提取物中含量较高，服用牛樟芝后血药浓度却很低(Qiao X等,RSC Advance 2015,5,47040-47052)。因此，对牛樟芝三萜进行结构修饰具有重要的现实意义和良好的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于克服现有牛樟芝四环三萜水溶性、生物利用率低的问题，提供一系列结构新颖的经过酶催化修饰得到的牛樟芝四环三萜糖苷，并提供了其制备方法和药物应用。本发明的发明人尤其出乎预料地发现，经糖基化修饰的牛樟芝三萜皂苷可以显著提高药理活性、溶解性，并改善吸收与生物利用率，由此完成了本发明。

本发明的第一个方面涉及式(I)或式(II)化合物：

其中，R₁选自-OH、＝O、O-糖基；R₂和R₃各自独立选自H、C_1-6烷基、-OH；R₄、R₅和R₆各自独立选自C_1-6烷基、-COOH；R₇选自H、C_1-6烷基；R₈选自H、-OH、O-糖基；R₉选自H、-OH、O-糖基；R₁₀选自H和-OH；条件是，所述R₁、R₈、R₉中至少一者是O-糖基。

本发明的式(I)、式(II)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药以及它们的混合物为有效成分制备的药物也属于本发明的保护范围。

上述O-糖基中，所述糖基优选为六碳糖基，更优选为吡喃葡萄糖基，最优选为吡喃葡萄糖-1-基。