[发明专利]一种光学纯汉防己甲素的全合成过程中两种关键中间体的拆分方法

说明书

本发明公开了一种光学纯汉防己甲素的全合成过程中两种关键中间体的拆分方法，属于药物合成技术领域，以消旋的化合物（1）和化合物（2）为起始原料，经过化学拆分得到S构型的光学纯化合物（3）和（4），其中，化合物（1）的拆分剂选自N‑Ac‑L‑半胱氨酸、N‑Ac‑L‑苯丙氨酸中的一种，拆分溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇或甲苯中的一种；化合物（2）的拆分剂选自N‑Ac‑L‑半胱氨酸、N‑Ac‑L‑亮氨酸中的一种，拆分溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈或石油醚中的一种；本发明可以采用相同的拆分剂和溶剂对两个关键化合物进行有效拆分，具有产率高、效率高等优势，更加具有工业化生产的价值，为光学纯汉防己甲素的全合成方法提供了基础。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种光学纯汉防己甲素的全合成过程中两种关键中间体的拆分方法。

背景技术

汉防己甲素，其化学结构如下所示，是一种手性化合物，并且具有两个均为S构型的手性中心，

汉防己甲素是从防己科植物粉防己(Stephania tetrandra)中提取的双苄基异喹啉类生物碱是非选择性钙通道阻滞药，也是钙调蛋白的拮抗药，能影响钙离子的跨膜转运及细胞内的分布，因此具有广泛的药理作用和潜在的临床应用前景。现已用于抗肿瘤、抗矽肺等治疗，且在抗肝细胞纤维化、缺氧性肺动脉高压的防治，特别是逆转肿瘤化疗多药耐药性方面也引起了人们的重视。

工业上是通过对汉防己的根进行提取分离来生产汉防己甲素。但是，汉防己根中总生物碱含量为1.5-2.3％，而汉防己甲素的含量约为1％，所以，通过从汉防己根中提取的方法来生产汉防己甲素具有生产效率较低，提取工艺复杂，原材料需求量大，生产废渣量大等缺点。

而化学合成法生产药物具有原料廉价易得，生产中相关原料、中间体、溶剂等可多次回收套用，生产量大，可连续生产等优点。所以，开发化学合成法生产汉防己甲素具有十分重要的意义。

在前期的工作中，本申请的发明人已经成功开发了消旋体汉防己甲素的全合成方法。但是，如前所述，具有生理活性或者说药用价值的是具有两个S构型的手性中心的手性化合物，目前所得到的消旋消旋体汉防己甲素需要进一步处理才能应用。

所以，在现有的消旋体汉防己甲素全合成路线成功的基础上，开发出光学纯汉防己甲素的全合成工艺具有重大意义。而光学纯汉防己甲素的全合成的重要部分在于如下所示的两个关键中间体(化合物1和化合物2)的化学拆分，

即如果采用上述两个光学纯的中间体仅需要通过三步反应，即可得到光学纯汉防己甲素。

但是，上述两个中间体的化学拆分方法未见报道。虽然经过发明人调研发现，目前已经有很多四氢异喹啉类化合物的消旋体拆分方法的报道，比如CN107056700A等，据文献报道，酸性拆分剂主要有以下几种：樟脑磺酸、N-乙酰-L-亮氨酸(或N-乙酰-D-亮氨酸)、N-乙酰-L-苯丙氨酸(或N-乙酰-D-苯丙氨酸)、扁桃酸，主要用于拆分以下化合物：

以上化合物结构虽然与本申请拟拆分的化合物结构存在一定程度上的类似，但仍然存在较大的结构差异。

而且，本申请的发明人在研发过程中，通过实验证明：在本发明化合物1和2的拆分中，常用的四氢异喹啉类化合物的拆分剂如酒石酸、扁桃酸等，在用于拆分本发明的化合物1和2时，拆分效果很差；常见的拆分四氢异喹啉的氨基酸类拆分剂如亮氨酸、苯丙氨酸等效果也不佳，往往存在收率低、所得产物光学纯度较低等问题，不利于光学纯汉防己甲素的合成。另外，现有的方法，往往还需要多次拆分、混合拆分剂拆分或者混合拆分溶剂进行拆分，步骤繁琐，不利于溶剂回收，环保性差，成本高。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种光学纯汉防己甲素的全合成过程中两种关键中间体的拆分方法，以解决上述问题。