[发明专利]生物素交联剂、应用及其制备方法

说明书

本发明提供一种新型的生物素交联剂、应用及其制备方法，所述生物素交联剂为6‑(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐，所述制备方法包括如下步骤：步骤S1,使生物素与N‑羟基琥珀酰亚胺发生缩合反应，生成生物素‑N‑琥珀酰亚胺基酯；步骤S2，使所述生物素‑N‑琥珀酰亚胺基酯与6‑氨基己酸反应生成生物素氨基己酸；步骤S3,使所述生物素氨基己酸与N‑羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐发生缩合反应，生成6‑(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。根据本发明实施例的生物素交联剂的制备方法，合成路线简单、反应条件温和、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产；该生物素交联剂是一种水溶性的生物素交联剂，可以用于肿瘤治疗用药物靶向性修饰。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种生物素交联剂、应用及其制备方法。

背景技术

生物素(Biotin)是存在于生物体中的生物活性小分子,是一种水溶性维生素，是人体和动物新陈代谢中不可缺少的物质。肿瘤细胞会过度表达生物素受体，需要大量的生物素供给才能满足其生长需求，因此将生物素连接到载体或药物上可以实现对肿瘤的靶向治疗。

近来，生物素衍生物成为人们研究的热点之一，其衍生物有生物素-肿瘤药物、生物素-蛋白、生物素-亲和素标记物等，该类化合物在肿瘤靶向治疗与诊断、基因治疗、化学蛋白质组学与药物靶点的发现等领域有着广泛的应用。

生物素衍生物引起众多学者的广泛关注，其原因主要有两个方面:一方面可用于肿瘤治疗，以期提高肿瘤药物的靶向性；另一方面，可用于肿瘤药物靶点的发现。此外，生物素衍生物在多药耐药性方面的研究也有重要的应用。

因此，生物素-药物衍生物的设计、制备及应用成为药物靶向性修饰的一个重要研究方向。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种新型的生物素交联剂，其具有水溶性，能够应用于肿瘤靶向治疗用药物。

本发明的目的还在于提供该生物素交联剂的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

根据本发明的一方面，提供一种生物素交联剂，所述生物素交联剂为6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。

进一步地，所述6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐的结构式如下述式(1)所示：

根据本发明的另一方面，提供一种将上述生物素交联剂在肿瘤靶向治疗用药物修饰中的应用。

根据本发明的又一方面，提供一种生物素交联剂的制备方法，所述生物素交联剂为6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐，所述制备方法包括如下步骤：

步骤S1,使生物素与N-羟基琥珀酰亚胺发生缩合反应，生成生物素-N-琥珀酰亚胺基酯；

步骤S2，使所述生物素-N-琥珀酰亚胺基酯与6-氨基己酸反应生成生物素氨基己酸；

步骤S3,使所述生物素氨基己酸与N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐发生缩合反应，生成6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。

进一步地，所述步骤S1中，使所述生物素与N-羟基琥珀酰亚胺在第一缩合剂的作用下发生所述缩合反应，所述第一缩合剂为DCC、DIC、EDC·HCl或其混合物。

进一步地，所述步骤S2中，在反应结束后，对于所述生物素氨基己酸进行纯化。

进一步地，所述纯化为利用异丙醇或甲醇进行重结晶。

进一步地，所述步骤S3中，使所述生物素氨基己酸与N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐在第二缩合剂的作用下发生缩合反应，所述第二缩合剂为DCC、DIC、EDC·HCl或其混合物。