[发明专利]一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法

说明书

本发明提供了一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法，在有机溶剂A中加入Cbz‑L‑伐昔洛韦和催化剂与氢气反应生成伐昔洛韦；反应后过滤，滤液浓缩干，加入有机溶剂B；低温滴加浓盐酸搅拌,然后升温溶清，再析晶抽滤，滤饼泡洗抽滤，进行干燥得盐酸伐昔洛韦。利用微通道反应器有效的缩短氢化反应的时间；氢化过程没有加盐酸，减少了催化剂的消耗，使钯残留的可能性降低；提高了产品纯度和收率，实现了钯炭回收和多次套用；克服了釜式反应过程中的繁琐操作，有机溶剂B可以回收套用，是一种合成盐酸伐昔洛韦的节约成本的安全工艺。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法。

背景技术

盐酸伐昔洛韦(Valacyclovir Hydrochloride)是抗感染类抗病毒药物阿昔洛韦的前体药物。盐酸伐昔洛韦口服后吸收迅速并分解为L-缬氨酸和阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，抑制了病毒DNA合成，显示抗病毒作用。盐酸伐昔洛韦用于治疗水痘带状疱疹及I型，II型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染；对单纯性疱疹病毒I型和II型的治疗指数分别比阿昔洛韦高42.91％和30.13％，对水痘带状疱疹病毒也有很高的疗效。GLaxo公司首先以阿昔洛韦-L-缬氨酸酯作为阿昔洛韦前药上市销售，商品名为VALTREX，中文名为盐酸伐昔洛韦。化学名：L-缬氨酸-2-[(6-氧代-2-氨基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯盐酸盐。英文名称：2-[(2-Amino-1，6-dihydro-6-oxo-9Hpurin-9-yl)methoxy]ethylL-Valinate hydrochloride。L-缬氨酸-2-[(6-氧代-2-氨基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯是制备盐酸伐昔洛韦的关键中间体，由Cbz-L-缬氨酸-2-[(6-氧代-2-氨基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯氢化得到，然后与盐酸反应得到盐酸伐昔洛韦，其化学反应结构式如下：

专利“CN106632335A”公开了一种制备盐酸伐昔洛韦的方法，路线中涉及其中间体的制备。以Cbz(Boc)-L-伐昔洛韦为原料，以甲酸和甲酸钠为氢源，乙醇为溶剂，聚乙烯亚胺-钯为催化剂，于65-75℃反应2-3小时。后处理需盐酸调PH和加活性炭脱色，过滤后再补加乙醇进行结晶。化学反应式如下：

专利“CN102584825B”以Cbz-L-伐昔洛韦为原料，以醇和水为混合溶剂，加入盐酸，以氢气为氢源，钯炭催化加氢10小时，得到粗品盐酸伐昔洛韦。因加入盐酸使得钯炭会被过度消耗，需要多次补加，消耗量大。且有可能使得重金属残留。化学反应式如下：

以上制备盐酸伐昔洛韦和其中间体的过程中，还原剂是氢气或者强酸并且用量大，操作繁琐安全隐患大；并且生产过程中对负载型钯催化剂消耗过大，可能存在重金属残留，后处理比较麻烦，且反应时间比较长；同时大规模生产存在安全隐患的危险。

发明内容

为克服现有技术中存在的以下问题，现有制备方法操作过程繁琐，收率低，大规模生产存在贵金属催化剂消耗过大；本发明提供了一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤一、将Cbz-L-伐昔洛韦加入到有机溶剂A中形成悬浮浆料，再加入负载型贵金属催化剂进行搅拌得到混合浆料；

步骤二、将步骤一的混合浆料和氢气通入到微通道反应器内进行反应，对反应结束后的反应液进行过滤得到滤液；

步骤三、将步骤二滤液浓缩干后加入有机溶剂B；

步骤四、将步骤三得到的混合物料冷却到一定温度，随后滴加浓盐酸进行搅拌，然后升温溶清，再冷却析晶；