[发明专利]一种Relugolix的制备方法

权利要求书

1.一种制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的方法，所述方法包括：

(1)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯与N,N'-羰基二咪唑或其盐以及甲氧基胺或其盐反应得到2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯；

(2)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯水解得到2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸；

(3)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐反应得到2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐；

(4)将2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐进行环化反应得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中相对于2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，甲氧基胺或其盐的使用量为1至1.5当量；N,N'-羰基二咪唑的使用量为1至1.5当量。

3.根据权利要求1或2任一项所述的方法，步骤(1)选自下述条件中一项或多项：

步骤(1)中可以使用碱，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺，碱的使用量通常是2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯的0.9至1.5当量；

溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷，每1mmol 2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，溶剂的使用量通常是1-10mL，优选1-3mL；

反应温度选自20-60℃，优选45-55℃；

反应时间选自1-24小时，优选1-2小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯在有机溶剂和水的混合溶剂作用下，先用碱碱化后再用酸调节pH为6.0-7.0水解制备得到2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸。

5.根据权利要求1或4任一项所述的方法，步骤(2)选自下述条件中一项或多项：

所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液；

所述溶剂选自甲醇、乙醇；每1mmol 2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，溶剂的使用量通常是1-10mL，优选4-8mL；

反应温度选自20-80℃，优选65-75℃；

反应时间选自1-24小时，优选12-18小时。