[发明专利]一种Relugolix的制备方法

说明书

本发明属于药物制备领域，涉及具有促性腺素释放激素(GnRH)拮抗作用的Relugolix或其盐的制备方法，与原研提供的Relugolix的制备方法相比，该方法将含苯胺结构的杂质及RS‑1等进行清除，合成工艺简单，反应收率高，避免氢化，更容易实现工业化生产，成品中含苯胺类警示结构杂质RS‑2未检出，且RS‑1及RS‑3均控制在0.01％以下。

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种具有促性腺素释放激素(GnRH)拮抗作用的 Relugolix的制备方法。

背景技术

Relugolix，是一种具有促性腺素释放激素(GnRH)拮抗作用的药物，中文化学名为： 1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四 氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲，CAS号为：737789-87-6，具有如下结构：

该药物于2019年2月在日本上市，上市公司为：武田制药有限公司，制剂为40mg 片剂，获批适应症包括：子宫内膜异位症，和基于子宫肌瘤改善以下症状贫血，腰酸， 下腹痛，月经过多。该药物在美国和国内暂未上市，在国内于2018年7月6日申报进 口临床申请。

CN104703992B和CN109053766A公开了Relugolix的制备方法如下：

CN104703992B说明书【0317】段-【0335】段公开了该工艺路线容易生产以下3种 杂质(如下式)，RS-1在粗品中含量可达0.1％，该杂质接近成品，需要精制，才能降到 合适的限度；RS-2为成品前一步的中间体，该杂质含有基因毒性警示结构，需要降低 至合适的限度(ppm级)，而该杂质靠近成品，残留风险较大(专利通过优化投料比及 精制溶剂，可将该杂质控制在0.05％)；RS-3为降解杂质，通过该路线合成的RS-3含量 在0.02％左右。

因此，需要开发一些新的Relugolix及其盐的方法。

发明内容

具体的，本发明涉及一种1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒 嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的方法， 所述方法包括：

(1)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5- (4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯与N,N'-羰基二咪唑或其盐以及甲氧基胺或其盐反应得 到2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3- 甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯；

(2)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基) -5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯水解得到2-((2,6-二氟苄基))(乙 氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸；

(3)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5- (4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐反应得到2-((2,6- 二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5- (4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐；