[发明专利]一种盐酸环苯扎林合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸环苯扎林合成方法，包括取重蒸四氢呋喃7‑10ml置于100ml三颈瓶中，投入碘1‑2粒、1,2‑二溴乙烷3‑5滴和锌粉0.7‑1.0g，缓慢加热至35℃恒温反应，反应时间为30‑40min。本发明通过N,N‑二甲基‑3‑氯丙胺与碘、1,2‑二溴乙烷和锌粉在四氢呋喃中合成N,N‑二甲基‑3‑氯锌丙胺，并进一步与5H‑二苯并[a,d]环庚三烯‑5‑酮合成环苯扎林，利用其制备盐酸环苯扎林，并配合搅拌反应装置、反应控制技术和洗涤提纯方法，提高盐酸环苯扎林的品质和纯度，合成反应过程温和，安全性高，产品收率高且目标产物纯度高，方法简单易行，简捷快速、高效节能，适用于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及药物合成和有机化合物合成制备领域，具体涉及一种盐酸环苯扎林合成方法。

背景技术

盐酸环苯扎林(cyclobenzaprine hydrochloride，1)，化学名为5-(3-二甲胺基亚丙基)二苯并[a，d]环庚烯盐酸盐，它是由美国默克公司研发的肌肉松驰剂，现已在多个国家上市，临床用于缓解肌肉痉挛及伴随的骨骼肌剧烈疼痛。可以缓解急性肌肉骨骼疾病，扭伤等末梢受伤，而对其他结缔组织所引起的不适和疼痛也有极大的功效。本品起效快，解痉作用好，不良反应小，是治疗该类病痛的首选药物。

目前，常见的盐酸环苯扎林合成方法主要有两种：一种方法是以3-(N，N-二甲基氨基)溴丙烷与三苯基膦以苯作溶剂制得Wittig试剂，然后以苯作溶剂在强碱氨基钠作用下与二苯并环庚烯酮经过Wittig反应得到环苯扎林，最后与氯化氢气体成盐制得盐酸环苯扎林；另一种方法是以3-(N，N-二甲基氨基)氯丙烷与金属镁在四氢呋喃中反应生成Grignard试剂，然后与二苯并环庚烯酮发生Grignard反应生成5-(3-二甲氨基丙基)-5-羟基二苯并环庚三烯，经脱水生成目标产物环苯扎林，再与氯化氢气体成盐得到盐酸环苯扎林。但是，由于Wittig反应收率不高，且用到强碱氨基钠和一类有机溶剂苯，危险系数较大，故此路线不适合大规模生产。现有制备方法比较简便，而实际操作时用溴乙烷作Grignard试剂的引发剂反应很难进行，且后续反应不完全，收率较低，后处理繁琐，产物颜色过深需重结晶；2)脱水反应温度过高导致产物颜色较深，使用乙醚萃取不安全；3)成盐反应收率较低，产品颜色很深纯度不高，需后处理。

因此，发明一种盐酸环苯扎林合成方法来解决上述问题很有必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸环苯扎林合成方法，通过N,N-二甲基-3-氯丙胺与碘、1,2-二溴乙烷和锌粉在四氢呋喃中合成N,N-二甲基-3-氯锌丙胺，并进一步与5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮合成环苯扎林，利用其制备盐酸环苯扎林，并配合搅拌反应装置、反应控制技术和洗涤提纯方法，提高盐酸环苯扎林的品质和纯度，合成反应过程温和，安全性高，产品收率高且目标产物纯度高，方法简单易行，简捷快速、高效节能，适用于工业化大生产，以解决技术中的上述不足之处。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种盐酸环苯扎林合成方法，具体工艺步骤如下：

步骤一：取重蒸四氢呋喃7-10ml置于100ml三颈瓶中，投入碘1-2粒、1,2-二溴乙烷3-5滴和锌粉0.7-1.0g，缓慢加热至35℃恒温反应，反应时间为30-40min；

步骤二：待上述反应完全后，滴加N,N-二甲基-3-氯丙胺1.8-2.0g，将三颈瓶加热至其内部溶剂沸腾，并将蒸汽通过冷凝管冷凝后回流，反应时间设置为3-3.5h；

步骤三：待上述反应完全后，将反应物通过玻璃导管流过液氮，使反应溶液温度骤降至-10℃，生成带有N,N-二甲基-3-氯锌丙胺的四氢呋喃，于冰盐浴环境下在反应物中滴加5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮2.05-2.10g，控制反应温度在-10℃，滴毕继续于冰盐浴下反应9-10h；