[发明专利]一种盐酸克伦特罗的环保无毒合成方法

说明书

本发明提供一种盐酸克伦特罗的环保无毒合成方法，所述合成方法包括如下步骤：1)制备中间体1；2)制备中间体2；3)制备克仑特罗；4)制备盐酸克仑特罗。所述合成方法采用氧化方法先合成中间体1，然后与叔丁胺形成席夫碱中间体2，再通过还原制备克仑特罗，避免了传统生产工艺使用液溴或者其他溴化剂制备具有基因毒性的α‑溴代结构的中间体，新合成方法环保无毒，有效降低盐酸克仑特罗的临床使用风险。

技术领域

本发明属于盐酸克仑特罗生产技术领域，具体地，涉及一种盐酸克伦特罗的环保无毒合成方法。

背景技术

盐酸克仑特罗是复方制剂氨溴特罗口服液中的一种原料药，其与盐酸氨溴索组成该复方制剂。其中盐酸氨溴索为粘液溶解剂，能增加呼吸道粘膜浆液腺的分泌，减少粘液腺分泌，降低痰液粘度，促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出。盐酸克仑特罗为选择性β受体激动剂，有松弛支气管平滑肌，增强纤毛运动、溶解粘液，促进痰液排出的作用。

盐酸克仑特罗常规生产合成路线如下：

此路线在合成过程中会使用液溴或者其他溴化剂反应制备有中间体1，首先使用液溴或者溴化剂对环境有污染，且对生产操作人员职业卫生有危害；其次中间体为α-溴代的结构，该结构被FDA明确认为是含有警示结构的基因毒性杂质，会有明显的致癌作用，由于中间体是在合成过程中产生，所以最终成品中不可避免的会有残留，导致该合成路线合成的原料药存在临床使用风险。

发明内容

为解决上述存在的问题，本发明的目的在于提供一种盐酸克伦特罗的环保无毒合成方法，所述合成方法采用氧化方法先合成中间体1，然后与叔丁胺形成席夫碱中间体2，再通过还原制备克仑特罗，避免了传统生产工艺使用液溴或者其他溴化剂制备具有基因毒性的α-溴代结构的中间体，新合成方法环保无毒，有效降低合成得到的盐酸克仑特罗作为原料药的临床使用风险。

为达到上述目的，本发明的技术方案是：

一种盐酸克伦特罗的环保无毒合成方法，所述合成方法的合成路线为：

进一步地，所述合成方法包括如下步骤：

1)制备中间体1

取反应容器，加入化合物1，然后加入四氢呋喃，常温下加入氧化剂，升温至45～50℃反应5～8小时，过滤，浓缩，加入甲苯搅拌使溶清，得溶液；

2)制备中间体2

另取反应容器，加入步骤1)制备所得溶液，升温至40～45℃，滴加溶有叔丁胺的四氢呋喃溶液，10～20分钟滴完，滴完后保温反应1～3小时，反应结束后控制温度在40～45℃，蒸馏去除四氢呋喃溶剂，蒸馏残余物中加入甲苯溶剂，常温打浆1～2小时，过滤，滤饼洗涤后烘干，烘干温度为40～45℃，得中间体2；

3)制备克仑特罗

另取反应容器，加入步骤2)制备所得中间体2和甲醇，滴加硼氢化钠的水溶液，25～35分钟内滴完，滴加过程控制反应液温度在0～5℃，滴完升温至20～25℃反应2～3小时，反应结束后过滤，滤液浓缩至粘稠状，然后加入纯化水，升温至50～60℃打浆1～2小时后过滤，滤饼洗涤后烘干，烘干温度为50～60℃，得克仑特罗；.

4)制备盐酸克仑特罗

另取反应容器，投入步骤3)所得克仑特罗和异丙醇，升温至60～70℃搅拌使固体全部溶清，然后过滤，滤液转入另一反应容器中，降温至30～40℃滴加8～10wt％的盐酸异丙醇溶液，调节pH值至5～6，调完冷却至10～15℃搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼烘干，烘干温度40～45℃，得盐酸克仑特罗。