[发明专利]化合物PTM-3、PTM-4及其制备方法和制备药物的用途

说明书

本发明公开了化合物PTM‑3、PTM‑4及其制备方法和制备药物的用途。此两个化合物分别具有如下式II、式III结构，此两个化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备预防和治疗炎症免疫性疾病或代谢性疾病或心血管疾病的药物；

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及(R)-4-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-N- (3-氯吡啶-2-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)苯甲酰胺(简称PTM-3)、(R)-4-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-N-(3-氯吡啶-2-基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)苯甲酰胺(简称PTM-4) 及其制备方法和制备药物的用途。

背景技术

炎症免疫性疾病发病率高，全世界至少有数亿患者，其中包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克隆恩病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、干燥综合征、哮喘、银屑病(包括寻常型、脓疱型、红皮病型和关节病型)、湿疹、特应性皮炎、白癜风、荨麻疹和副银屑病等；这些疾病严重时可以累及多器官，导致心、肝、肾、血管、肺、关节和脑等器官损伤，死亡率高，仅次于恶性肿瘤。该类疾病的病因和发病机制相当复杂，目前仍无法根治，需要长期用药控制病情进展。临床常用的治疗药物主要是糖皮质激素和免疫抑制剂等，但是这类药物的有效率仅为50％左右，并且由于其不良反应大，包括骨髓抑制、肝肾功能损伤、骨质疏松、易诱发感染和肿瘤等，限制了长期应用。目前的新型生物制剂也具有免疫抑制作用，有诱发感染和肿瘤的风险，而且价格昂贵，限制了其广泛长期应用。

众所周知，类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎和克隆恩病具有一些共同的发病机制通路，一些新型生物制剂可以同时治疗上诉疾病，如针对TNF-a的单克隆抗体。

大量的研究证明银屑病、湿疹、异位性皮炎、白癜风、荨麻疹和副银屑病等炎症免疫性皮肤病均有一些共同的发病机制。T细胞分泌的IL-17是以上疾病的发病机制中起非常重要的作用，抑制IL-17能够明显改善以上疾病的症状。异位性皮炎(别名：特应性皮炎、特应性湿疹或遗传过敏性湿疹)，在治疗上与湿疹相同。银屑病和副银屑病的许多治疗方法类似。临床上，糖皮质激素药和一些非激素药(如他克莫司和吡美莫司)治疗湿疹、异位性皮炎、白癜风、荨麻疹和副银屑病均效果显著。卡泊三醇和他卡西醇治疗银屑病、白癜风和副银屑病均有效。此外，对于轻中度银屑病、湿疹、特应性皮炎、白癜风和副银屑病患者，临床上主要使用外用药治疗。

代谢性疾病和心血管疾病包括高脂血症、高低密度脂蛋白(LDL)胆固醇血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症代谢综合征、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、冠心病、冠状动脉疾病等，发病率高，对身体危害大，严重时危及生命。但目前治疗上诉疾病已获得显著疗效且副反应少的药物还很少。临床上，治疗高脂血症主要用他汀类药物，长期使用需要注意对肝脏和心脏的损伤，严重者导致死亡，需要密切监测肝酶和心肌酶谱。近年来上市的生物制剂新药因价格昂贵限制了其广泛应用。治疗糖尿病的药物主要有二甲双胍，无效患者均需使用胰岛素治疗。临床上需要寻找更多疗效好、副作用少、价格便宜的新药。

发明内容

本发明的目的在于提供具有药用价值的化合物PTM-3、PTM-4或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。

本发明的进一步的目的在于提供上述化合物的用途。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

本发明提供具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R₁、R₂、R₃选自氢、卤素、羟基、氨基、甲氧基、氨甲基；

R₄选自甲基、乙基；

R₅选自