[发明专利]一类噻吩并氮杂环类化合物、制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种如通式I所示的噻吩并氮杂环类结构、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一类噻吩并氮杂环类JAK-STAT信号通路抑制剂类化合物、制备方法和用途。

背景技术

信号转导和转录激活因子(STAT)家族是潜在的胞质转录因子，与酪氨酸磷酸化信号通路相偶联，在细胞中起到传递胞浆信号和启动核内基因转录的双重功能，尤其是STAT3，在胚胎发育和细胞增殖分化中起到重要作用。在正常生理状态下，STAT3的激活是快速而短暂的，仅持续数分钟到几小时并受到严格的调控，而在许多肿瘤组织中STAT3是持续化激活的，其中包括白血病、胰腺癌、多发性骨髓瘤、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、骨肉瘤和胃癌等。同时，STAT3是EGFR、Src和IL-6/JAK等多条致癌性酪氨酸信号通路汇聚的焦点，可以被多种细胞因子、激素、生长因子等激活发生磷酸化(pSTAT3)，进而影响细胞的增殖、分化和凋亡等。

STAT3磷酸化后形成二聚体，移位到细胞核内，与STAT3依赖的基因启动子区域特异DNA反应元件结合，启动目的基因转录，在许多肿瘤中起到了致癌基因的作用，同时STAT3还介导多种化疗药物的耐药产生。化疗药物通常对STAT3信号通路异常激活的肿瘤耐药细胞治疗效果差，阻断该信号通路能改善甚至逆转肿瘤细胞化疗耐药。因此，STAT3成为肿瘤治疗的重要潜在靶点。因此，STAT3蛋白的持续性激活状态广泛存在于肿瘤发生、发展过程中，是肿瘤不断复制、繁殖的“阀门”。

根据STAT3的信号通路，科研人员试图设计一系列不同靶点的抑制剂来关闭“阀门”。目前研究主要集中在以下四个方面：寻找能抑制STAT3蛋白磷酸化的分子、寻找能抑制STAT3蛋白偶联化的分子、寻找能抑制STAT3二聚体与DNA结合的分子和寻找能够直接抑制STAT3蛋白表达的分子。目前已有一些STAT3抑制剂及其抗肿瘤活性的研究报道，如反义核苷酸、JAK激酶抑制剂TG-101348、WP1066、INCB018424、S-Ruxolitinib、抑制STAT3二聚化的Stattic和S3I-201等。上述抑制剂存在诸多问题：或药效较弱、或成药性差、或靶点不明确、或毒性较大，严重限制了STAT3抑制剂在临床前的生物学功能研究和临床应用。

因此寻找结构新颖、机制明确、高效低毒并具有良好成药性的新型小分子STAT3抑制剂或者STAT3蛋白降解剂已成为目前抗肿瘤药物研发领域的热点之一。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是提供一种新型的STAT3抑制剂或降解剂，用于制备肿瘤或者炎性疾病相关的治疗药物。

解决上述技术问题的方案如下：

一种如通式I所示的噻吩并氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

其中，R1为氢、卤素、C1-C6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基、取代或未取代的氨基、-COOR、-CONHR、氰基、砜基或亚砜基；R为氢、C1-C6烷基、3-8元环烷基或3-8元杂环烷基；

R2为取代或未取代的氨基、酰胺基、酯基、5-8元的芳基或5-8元的杂芳基；

n为0-2的整数；

M1、M2和M3独立地选自N、O、S、NH、-CR3a＝CR3b-或-CR3