[发明专利]阿贝卡星中间体杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿贝卡星中间体杂质的制备方法，该杂质是6’‑N‑叔丁氧羰基‑3’,4’‑双脱氧‑3’,4’双脱氢‑卡那霉素B，包括以下步骤：①向反应瓶中加入3’,4’‑双脱氢地贝卡星和水，再向烧瓶中加入乙酸锌、N,N‑二甲基甲酰胺；②向步骤①得到的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯进行反应，反应5~6小时，反应结束后，向反应后的物料中加入浓氨水搅拌至澄清；③将步骤②得到的澄清的反应后物料蒸发浓缩并干燥得到粗品；④将步骤③得到的粗品纯化得到目标化合物。本发明的制备方法简单易行，可大量制备该中间体杂质。将该杂质用于阿贝卡星中间体的有关物质检测，可进一步提高阿贝卡星中间体的质量，提高阿贝卡星的纯度。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种阿贝卡星中间体杂质的制备方法。

背景技术

硫酸阿贝卡星(ARBEKACIN SULFATE)是氨基糖甙类抗生素，1990年由日本明治制果制药公司在日本首次上市。硫酸阿贝卡星是一种地贝卡星类似物，对革兰氏阳性和阴性菌以及大多数临床分离出的耐庆大霉素的菌种，包括绿脓杆菌和粘质沙雷氏菌有效，对大多数氨基糖甙灭活酶有高度抵抗力。

3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B是硫酸阿贝卡星合成路线中的关键中间体，该化合物的杂质情况是影响硫酸阿贝卡星纯度的主要相关因素，因此为了控制硫酸阿贝卡星药品的生产质量，需要对中间体3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B生产过程中产生的杂质进行控制。

中国专利文献CN 104447908 A（申请号 201310422672.7）公开了一种阿贝卡星的合成方法，其中记载了3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B的合成方法：将3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B，二甲基甲酰胺溶解，加入醋酸锌，充分搅拌使之络合完全；投入二碳酸二叔丁酯，反应1-3小时，薄层检测判断终点；然后从反应液中收集带有三保护的组分，即浅黄色固体3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧 -3’,4’双脱氢-卡那霉素B。

6’-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B是3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B制备中的一个杂质，合成纯度较高的该杂质作为实际生产过程中的合格对照品，有助于对现有生产过程进行控制。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供提供阿贝卡星中间体杂质6’-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B的制备方法，制得的6’-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B收率高、纯度高，可用作对照品使用。

实现本发明目的的技术方案是一种阿贝卡星中间体杂质的制备方法，所述的阿贝卡星中间体杂质是6’-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B，包括以下步骤：

①向反应瓶中加入3’,4’-双脱氢地贝卡星和水，待 3’,4’-双脱氢地贝卡星溶解后，向烧瓶中加入乙酸锌并搅拌至乙酸锌溶解澄清，再向烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺。

②向步骤①得到的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯进行反应，反应5~6小时，反应结束后，向反应后的物料中加入浓氨水，搅拌至澄清。

③将步骤②得到的澄清的反应后物料蒸发浓缩并干燥得到粗品。

④将步骤③得到的粗品纯化得到目标化合物6’-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B。

步骤①中加入的N,N-二甲基甲酰胺的体积是加入水体积的6～9倍。

步骤①中乙酸锌的物质的量是3’,4’-双脱氢地贝卡星的物质的量的4～6倍。