[发明专利]一种氟普唑仑的制备方法

说明书

本发明公开一种氟普唑仑的制备方法，涉及药物合成技术领域。所述氟普唑仑的制备方法包括以下步骤：以五硫化二磷为硫化试剂，使7‑氯‑1，3‑二氢‑5‑(2‑氟苯基)‑3H‑1，4‑苯并二氮卓‑2‑酮的羰基硫化以得到中间体；将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中进行反应，得氟普唑仑。本发明提供的合成方法只需要两步且操作简单，大大缩短了反应时间，降低了反应成本，提高了反应效率，而且反应过程条件温和，试剂毒性小，合成过程安全环保。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种氟普唑仑的制备方法。

背景技术

氟普唑仑(Flualprazolam)的化学名为8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3，α]苯并二氮杂卓，具有如下结构式(Ⅰ)。

氟普唑仑是一种中枢神经系统抑制药，具有选择性抑制、镇静和催眠作用，不良反应少，常用于治疗各种原因引起的睡眠障碍、焦虑、忧郁等精神神经症状。目前，氟普唑仑多是按照如下合成路线进行生产：

然而，四氯化钛极易水解，导致反应过程比较剧烈，放大生产时往往难以控制；亚硝酸钠毒性较高，不利于安全环保。这就使得上述合成路线不仅步骤较多，而且在用于工业化生产时成本较高且安全性较低。

发明内容

本发明的主要目的是提出一种氟普唑仑的制备方法，旨在提供一种步骤简单且适合工业化生产的氟普唑仑的制备方法。

为实现上述目的，本发明提出一种氟普唑仑的制备方法，所述氟普唑仑的制备方法，包括以下步骤：

以五硫化二磷为硫化试剂，使7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮的羰基硫化以得到中间体；

将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中进行反应，得氟普唑仑。

可选地，以五硫化二磷为硫化试剂，使7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮的羰基硫化以得到中间体的步骤中，所述中间体包括具有如下结构通式(V)的化合物。

可选地，以五硫化二磷为硫化试剂，使7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮的羰基硫化以得到中间体的步骤包括：

将7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮、五硫化二磷、碳酸氢钠以及乙二醇二甲醚混合，在80～90℃温度下进行反应，得到包含中间体的混合溶液；

对所述混合溶液进行分离提纯以获得中间体。

可选地，将7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮、五硫化二磷、碳酸氢钠以及乙二醇二甲醚混合，在80～90℃温度下进行反应，得到包含中间体的混合溶液的步骤中，所述7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮和所述五硫化二磷的重量比为14～15:9。

可选地，将7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮、五硫化二磷、碳酸氢钠以及乙二醇二甲醚混合，在80～90℃温度下进行反应，得到包含中间体的混合溶液的步骤中，在进行反应时，通过TLC跟踪检测7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮以确定反应结束时间。

可选地，对所述混合溶液进行分离提纯以获得中间体的步骤包括：

对所述混合溶液进行旋蒸以除去溶剂后，向残留物中加入碳酸钠水溶液和石油醚打浆0.5～2h，抽滤并收集沉淀，然后用石油醚对所述沉淀进行洗涤，得中间体。