[发明专利]4-（4-吡唑氧基）喹啉类化合物、其制备方法、药物组合物与应用

说明书

本发明涉及一种4‑(4‑吡唑氧基)喹啉类化合物、其制备方法、药物组合物与应用。具体为具有如下所示结构通式的4‑(4‑吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐。该类化合物能够作为治疗制剂，特别是作为TGF‑β信号通路抑制剂，在制备具有预防、减轻及治疗由TGF‑β信号通路紊乱介导的疾病的药物中具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、其制备方法、药物组合物与应用。

背景技术

近年来，癌症治疗领域取得了不少重要进展，如癌症靶向疗法、免疫疗法及细胞移植疗法等为患者的生存和高质量生活带来了希望。然而，当前各种癌症疗法仍然存在诸多不足之处，如癌症免疫疗法中的PD-1/PD-L1药物的病人有效应答率非常低，只对10～20％的病人有效。因此，亟需对现有疗法特别是癌症治疗方案进行改进，增加患者的缓解率和生存率。

组织微环境为细胞个体及细胞间行为提供信息传导及加强连接，对于维持生物体内各项功能正常运行至关重要。在压力之下，组织微环境会发生改变，而且大量实验证据也表明组织微环境的紊乱和许多疾病息息相关。例如，组织微环境中转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路的失调就与癌症的发生和转移直接相关，其过度活跃也与癌症免疫疗法(如PD-1/PD-L1单克隆抗体药物)的治疗抵抗密切相关。针对组织微环境中的重要因子/信号通路，如TGF-β信号通路进行干预，是近年来医药研发领域的重要方向。

转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路参与多种细胞过程，包括细胞生长、迁移、分化、凋亡等，在生物体胚胎发育与组织器官形成、修复、免疫检查及成体稳态平衡中发挥重要作用。广义的TGF-β信号通路比较复杂，其中TGF-β/SMAD信号通路研究相对较为深入。TGF-β/SMAD信号通路由三种亚型(β1，β2，β3)游离配体通过与细胞表面的Ⅰ型和Ⅱ型TGF-β跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体结合形成异源复合物激活受体特异的SMAD蛋白(R-SAMD)，R-SAMD与公用SMAD(co-SMAD)结合后进入细胞核内并进一步同其它细胞因子相互作用共同调控基因的转录。TGF-β信号通路异常会导致许多疾病，如癌症、组织纤维化、软骨发育异常、肺动脉高血压等。特别地，在各种癌症晚期，肿瘤细胞及肿瘤内基质细胞通常通过过度激活TGF-β信号通路促进癌症的免疫逃逸和转移，导致癌症恶化及增加癌症治疗的难度。已有研究表明，抑制TGF-β信号通路能够有效增强癌症特别是实体瘤的免疫应答，同时也能减少肿瘤转移。初步试验也证实，TGF-β信号通路抑制剂与PD-1/PD-L1通路单克隆抗体联合给药在实验室中提高了实验动物的生存时间。因此，针对TGF-β信号通路开发安全有效的药物一直是生物医药领域的研究热点。

基于TGF-β信号通路的特征，TGF-β蛋白在细胞表面的I型受体(TGFβreceptor I，又称activin-like kinase 5，ALK5)是小分子靶向药物研发领域的理想靶点。通过小分子选择性靶向抑制ALK5蛋白对其下游信号转导蛋白Smad2/3的磷酸化，减弱或阻断TGF-β信号向细胞核内传播，调整TGF-β信号通路回复正常，从而治疗各种TGF-β信号通路介导的疾病。目前，已有一些小分子ALK5抑制剂进入临床实验阶段，如礼来公司的Galunisertib(LY2157299)和LY3200882、MedPacto合作开发的Vactosertib(TEW-7197)、劲方医药的GFH018、璎黎药业的YL-13027等。

发明内容

基于此，本发明提供一种新的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物，其能够作为治疗制剂，特别是作为TGF-β信号通路抑制剂，在制备具有预防、减轻及治疗由TGF-β信号通路紊乱介导的疾病的药物中具有良好的应用前景。