[发明专利]一氧化氮供体修饰的共聚物、包含其的缓释制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明属于高分子材料与医药技术领域，公开了一种一氧化氮供体修饰的共聚物、包含其的缓释制剂及其制备方法与应用。所述一氧化氮供体修饰的两亲性嵌段共聚物包括亲水嵌段A、疏水嵌段B和一氧化氮供体，且所述一氧化氮供体通过酰胺键或酯键共价连接于亲水嵌段A、疏水嵌段B的末端或支链；所述一氧化氮凝胶缓释制剂，包括凝胶载体材料和溶媒，所述凝胶载体材料包括一种或多种如上所述的一氧化氮供体修饰的两亲性嵌段共聚物。该凝胶缓释制剂在低温或室温处于流动的溶胶状态，随温度的升高能够在体温下自发形成热致水凝胶，可实现一氧化氮在人体内的长效缓释。由此可以应用于制备癌症治疗、神经疾病治疗、心血管疾病治疗、创伤修复的材料及药物。

技术领域

本发明属于高分子材料与医药技术领域，具体涉及一氧化氮供体修饰的共聚物、包含其的缓释制剂及其制备方法与应用。

背景技术

一氧化氮是人体内源性的信号分子，由一氧化氮合成酶催化精氨酸的氧化产生，参与多种生理过程的调节。一氧化氮可以通过直接或间接的化学作用参与生理调节。最典型的例子是一氧化氮直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物，调节其生物活性。例如，一氧化氮可激活鸟苷酸环化酶(sCG)，从而催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为环磷酸鸟苷(cGMP)。由cGMP激酶介导的信号转导蛋白被激活，例如蛋白激酶G(PKG)。这被认为是一氧化氮介导许多生理过程的主要途径，包括：平滑肌松弛、神经传递、抑制血小板聚集和粘附。一氧化氮还可以下调多药耐药基因(MDR1)的表达，从而逆转肿瘤的化学耐药性。此外，一氧化氮也可以和内源性的自由基反应，生成活性氮。比如，一氧化氮可以和氧气(O₂)或超氧阴离子(O₂^·—)反应生成二氧化氮(NO₂)或过氧亚硝基(ONOO^—)，这些活性物质作为强效的氧化剂和硝化剂，可通过氧化和硝化反应造成DNA损伤，诱导细胞凋亡。多项研究表明，一氧化氮还可以调节特异性免疫系统的免疫能力，从而提高癌症免疫疗法的疗效。因此，一氧化氮可广泛应用于心血管疾病、癌症、神经疾病等疾病的治疗。

目前，多种一氧化氮供体药物已在临床上应用，如精氨酸、硝酸酯类、亚硝酸酯类、二醇二氮烯类等。其中，硝酸酯类药物是最早也是应用最广泛的一氧化氮供体药物。但是，较短的半衰期、非特异性的释放、快速的全身清除、细胞毒性阻碍了大多数低分子量一氧化氮供体的临床应用。因此，开发一种可以使一氧化氮在特定部位局部长效缓释的制剂对于一氧化氮的医学应用至关重要。

长效缓释制剂已经进行了数十年的深入研究，其具有降低给药频率、减少副作用，维持血药水平平稳，提高患者顺应性等优点。PEG/聚酯(聚氨基酸)热致水凝胶是一类具有良好生物相容性和注射微创性的药物长效缓释载体。其在低温下处于可流动的溶胶状态，药物可通过化学修饰或物理混合进行负载，随温度的升高发生溶胶-凝胶转变形成物理水凝胶；通过在特定部位注射该水凝胶，可以实现药物的局部长效缓释。

但由于大多数一氧化氮供体小分子药物有较高的水溶性，当其物理负载于热致水凝胶中时，在释放初期会出现较大的药物突释而不利于其长效缓释。特别的，一氧化氮作为血管舒张药过高的浓度会导致人体循环系统的全面崩溃。

因此，开发一种在保证较高负载量的同时还可以延迟或控制一氧化氮释放速率的长效缓释制剂就成为了本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种可以稳定高量负载一氧化氮供体的两亲性嵌段共聚物。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一氧化氮供体修饰的两亲性嵌段共聚物，包括10～90wt％的亲水嵌段A，10～90wt％的疏水嵌段B和一氧化氮供体，所述一氧化氮供体通过酰胺键或酯键共价连接于亲水嵌段A、疏水嵌段B的末端或支链。