[发明专利]稳定化修饰释放维生素D制剂和施用其的方法

说明书

本发明涉及稳定化修饰释放维生素D制剂和施用其的方法。公开了一种用于维生素D化合物的控制释放的稳定化制剂。这种制剂包含25‑羟基维生素D2和25‑羟基维生素D3中的一者或两者以及纤维素化合物。稳定化制剂在暴露于储存条件之后展现稳定的溶解型态并且与未稳定化制剂相比展示改善的药物动力学参数。

分案说明

本申请是申请日为2014年3月14日，申请号为201480024061.X，发明名称为“稳定化修饰释放维生素D制剂和施用其的方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

特此要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/801,896依照35U.S.C.§119(e)的权益并且其公开内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开一般涉及控制释放医药组合物。更特别地，本发明涉及用于递送供肠吸收用的维生素D化合物(诸如25-羟基维生素D化合物)的控制释放制剂，其随着时间是贮存稳定的。

背景技术

称为25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃(统称作“25-羟基维生素D”)的维生素D代谢物是有助于维持血流中钙和磷的正常水平的脂溶性类固醇激素原。激素原25-羟基维生素D₂从维生素D₂(麦角钙化醇)产生并且25-羟基维生素D₃从维生素D₃(胆钙化醇)产生，主要由位于肝中的一种或多种酶产生。这两种激素原也可以在肝外部从某些细胞(诸如肠上皮细胞)中的维生素D₂和维生素D₃(统称作“维生素D”)产生，这些细胞含有与肝中所发现的那些相同或相似的酶。

25-羟基维生素D激素原在肾中进一步代谢成有效的维生素D激素。激素原25-羟基维生素D₂代谢成1α,25-二羟基维生素D₂；同样地，25-羟基维生素D₃代谢成1α,25-二羟基维生素D₃(钙三醇)。从25-羟基维生素D激素原产生这些活性激素也可以在肾外部在含有所需酶的细胞中发生。

可以施用25-羟基维生素D₂和/或25-羟基维生素D₃的控制释放制剂以治疗25-羟基维生素D不足和缺乏，而没有25-羟基维生素D的管腔内、细胞内以及血液水平的超生理激增和其后果；不会引起所施用的25-羟基维生素D的实质上增加的分解代谢；以及不会引起与维生素D补充相关的严重副作用，即，维生素D毒性。控制释放制剂有效降低PTH水平而没有血清钙和血清磷的不合需要的增加，并且因此适用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进，例如，在CKD患者中。参看国际专利申请号PCT/US2007/061521和PCT/US2008/061579以及美国专利申请号12/109,983，以引用的方式并入本文中。

控制释放的组合物经由在DBP上输送提供25-羟基维生素D的实质上增加的吸收并且经由在乳糜微粒中输送提供减少的吸收。这些组合物还提供在24小时给药后时段期间25-羟基维生素D的实质上恒定的血液水平的维持。通过提供25-羟基维生素D₂/25-羟基维生素D₃的逐渐、持续以及直接释放和优先吸收至循环DBP(而不是乳糜微粒)，可以减少或消除血液、管腔内以及细胞内25-羟基维生素D浓度尖峰，即，超生理水平和相关不当的分解代谢。此外，通过提供逐渐和持续释放，可以比施用立即释放制剂更加可预测的方式增加和维持25-羟基维生素D的血清水平，从而允许一致的剂量并且减少或消除频繁的患者监测的需要。

为了将25-羟基维生素D的控制释放制剂的效益递送至患者，需要稳定化医药组合物，其持续延长的时间段，例如在运送和储存之后保持制剂的所需溶解特性。

发明内容

本发明包含一种控制释放维生素D制剂，其包含维生素D化合物和纤维素化合物。