[发明专利]一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法

权利要求书

1.式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，包括：在保护气氛下，向式Ⅰ化合物中加入催化剂和保护剂，随后升温进行回流反应：

其中，所述催化剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三甲酯、原丙酸三乙酯和原丙酸三丁酯中的至少一种，所述保护剂选自乙二醇和丙三醇中的至少一种；

优选地，所述催化剂为原甲酸三乙酯，所述保护剂为乙二醇；

优选地，以醋酸DB-11为原料制备式Ⅰ化合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，控制所述回流反应的温度为50-100℃，优选为75-95℃；

优选地，控制所述回流反应的时间为8h以上；

优选地，每1g醋酸DB-11加入0.2-2.0mL催化剂和0.5-2.0mL保护剂。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括：对所述回流反应的产物进行提纯；

优选地，对所述回流反应的产物进行提纯包括：向所述回流反应的产物加入水解酸，在搅拌下进行反应，随后浓缩、过滤；

优选地，所述水解酸为有机酸或无机酸；

优选地，所述有机酸选自甲酸和乙酸中的至少一种，所述无机酸选自稀盐酸和稀硫酸中的至少一种；

优选地，所述稀盐酸的质量含量为10-20％，所述稀硫酸的质量含量为10-20％；

优选地，在搅拌下进行反应的时间为5h以上；

优选地，每1g醋酸DB-11加入1.0-5.0mL水解酸。

4.一种甲基泼尼松的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一：以醋酸DB-11为原料制备式Ⅰ化合物；

步骤二：采用权利要求1-3任一所述的制备方法，以式Ⅰ化合物为原料制备式Ⅲ化合物；

步骤三：以式Ⅲ化合物为原料制备甲基泼尼松。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤一包括：在保护气氛下，将醋酸DB-11加入有机溶剂中，随后加入卤化试剂和有机酸催化剂，在搅拌下进行加成反应；

优选地，所述有机溶剂为乙酸酯类溶剂，更优选为乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的至少一种；

优选地，所述卤化试剂为氢卤酸，更优选为氢溴酸；

优选地，所述有机酸催化剂选自冰醋酸和甲酸中的至少一种，更优选为冰醋酸。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤一和步骤二中，醋酸DB-11、卤化试剂、有机酸催化剂、催化剂、保护剂和水解酸的用量w：w：v：v：v：v为1：(0.5-2)：(0.1-1)：(0.2-2.0):(0.5-2.0)：(1.0-5.0)；

优选地，控制所述加成反应的温度为-10℃至30℃，更优选为20-25℃；

优选地，控制所述加成反应的时间为4-6h。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤一还包括：对所述加成反应的产物进行提纯；

优选地，对所述加成反应的产物进行提纯包括：将所述加成反应的产物静置分层，分离下层水相，对上层有机相进行水洗并分离水相，得到有机相。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤三包括：在保护气氛下，将式Ⅲ化合物加入到有机溶剂中，随后加入碱液进行水解反应；

优选地，所述有机溶剂包括第一有机溶剂和第二有机溶剂，其中第一有机溶剂为碳原子数小于6的醇、酮或醚，第二有机溶剂为氯代烷；

优选地，所述碱液中的碱包括金属碱；

优选地，所述碱液中的碱还包括碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；

优选地，所述碱液中碱的质量含量为3-5％。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤三中，式Ⅲ化合物与碱液中的碱的质量配比为1：(0.01-0.1)；

优选地，控制所述水解反应的温度为0-20℃，更优选为0-5℃；

优选地，控制所述水解反应的时间为60min以上。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤三还包括：对所述水解反应的产物进行提纯；

优选地，对所述水解反应的产物进行提纯包括：向所述水解反应的产物中加入有机酸或无机酸进行中和，随后浓缩、过滤；

优选地，所述有机酸选自甲酸和乙酸中的至少一种，所述无机酸选自稀盐酸和稀硫酸中的至少一种；

优选地，每1g式Ⅲ化合物加入0.01-0.1mL有机酸或无机酸。