[发明专利]一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法。甲基泼尼松中间体式Ⅲ化合物的制备方法包括：在保护气氛下，向式Ⅰ化合物中加入催化剂和保护剂，随后升温进行回流反应；其中，所述催化剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三甲酯、原丙酸三乙酯和原丙酸三丁酯中的至少一种，所述保护剂选自乙二醇和丙三醇中的至少一种。甲基泼尼松的制备方法，包括：步骤一：以醋酸DB‑11为原料制备式Ⅰ化合物；步骤二：采用上述制备方法，以式Ⅰ化合物为原料制备式Ⅲ化合物；步骤三：以式Ⅲ化合物为原料制备甲基泼尼松。本发明的制备方法高效、绿色、环保，甲基泼尼松产品的HPLC含量达到99％以上，收率80％以上。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其是涉及一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法。

背景技术

甲基泼尼松(Cortisone Acetate)的化学名称为16β-甲基-17α，21-二羟基孕甾-2，4-二烯-3，11，20-三酮，是第二代甾体类糖皮质激素药物。在临床上主要用于原发及继发性肾上皮质功能减退、脑水肿、风湿病、急性支气管炎、皮肤病、红斑狼疮、肿瘤化疗引起的恶心、呕吐等许多疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。

甲基泼尼松的结构式：

公开号为CN107312052A的中国专利申请公开了一种甲基泼尼松的制备方法，其以16β-甲基-9(11)-环氧-17α，21-二羟基孕甾-2，4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(简称为醋酸DB-11)为原料，经与氢溴酸反应进行9,11位溴羟化，得到中间体Ⅰ(9a溴-16b甲基-醋酸泼尼松龙)；中间体Ⅰ再用缚酸剂和钯碳催化氢化脱溴、精制得到中间体Ⅱ(16b甲基-醋酸泼尼松龙)；中间体Ⅱ再与强氧化剂反应生成中间体Ⅲ(醋酸甲基泼尼松)；中间体Ⅲ再经过水解，得到甲基泼尼松Ⅳ。具体合成路线如下：

上述方法中，脱溴步骤采用碳酸铵、醋酸铵等缚酸剂，从而产生大量高氨氮废水和含钯碳的危废物；同时，氧化步骤采用甲苯等有机溶剂，从而产生大量含甲苯废水，对环境污染较严重。特别是，上述四步合成重量收率仅为52-55％，工艺过程繁琐，周期较长，废水量较大，不符合当前绿色环保的经营理念。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法，该制备方法高效、绿色、环保，甲基泼尼松产品的HPLC含量达到99％以上，收率80％以上。

本发明第一方面提供一种式Ⅲ化合物(即甲基泼尼松中间体：醋酸甲基泼尼松，简称化合物Ⅲ)的制备方法，包括：在保护气氛下，向式Ⅰ化合物中加入催化剂和保护剂，随后升温进行回流反应：

其中，所述催化剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三甲酯、原丙酸三乙酯和原丙酸三丁酯中的至少一种，所述保护剂选自乙二醇和丙三醇中的至少一种；优选地，所述催化剂为原甲酸三乙酯(又名三乙氧基甲烷)，所述保护剂为乙二醇。

在本发明中，式Ⅰ化合物(9a溴-16b甲基-醋酸泼尼松龙，简称为化合物Ⅰ)可以采用本领域的常规方法进行制备，例如可以醋酸DB-11为原料制备式Ⅰ化合物。

在本发明中，保护气氛可以为氮气保护气氛。

本发明对催化剂和保护剂的用量不作严格限制；在以醋酸DB-11为起始原料进行制备时，每1g醋酸DB-11可以加入0.2-2.0mL催化剂和0.5-2.0mL保护剂。

本发明对回流反应的温度和时间不作严格限制；具体地，可以控制所述回流反应的温度为50-100℃，优选为75-95℃。此外，可以控制所述回流反应的时间为8h以上；更具体地，可以采用TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)进行检测，至反应原料反应彻底时结束反应。