[发明专利]一种青蒿素衍生物核酸适体药物偶联物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及药物领域，特别是涉及一种青蒿素衍生物核酸适体药物偶联物及其制备方法和用途。本发明提供一种核酸适体药物偶联物，包括青蒿琥酯基团和核酸适体片段，所述核酸适体片段的多核苷酸序列包括如SEQ ID NO.1所示的序列。本发明所提供的核酸适体药物偶联物不仅药物整体上具有良好的水溶性和靶向性，并且在细胞实验中表现出优越的细胞毒性，可以特异性地高效杀伤PTK7高表达的细胞，具有靶向PTK7高表达的肿瘤细胞的能力，从而可以实现高效的肿瘤靶向治疗，具有良好的产业化前景。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别是涉及一种青蒿素衍生物核酸适体药物偶联物及其制备方法 和用途。

背景技术

1972年，中国科学家屠呦呦首次从黄花蒿中分离提取得到了一种治疗疟疾的有效成分， 并将其命名为“青蒿素”。在疟疾的治疗中，青蒿素价格低廉，高效且低毒，挽救了成千上万 患者的生命。但是，青蒿素水溶性差、生物利用度低，目前已开发了多种青蒿素衍生物，比 如双氢青蒿素(DHA)、蒿乙醚(ARE)、蒿甲醚(ARM)和青蒿琥酯(ART)等。青蒿素 及其衍生物都属于新型倍半萜内酯化合物，结构中均含有过氧桥结构，化学结构式具体如 下：

近年来，科学研究表明青蒿素具有抗肿瘤、抗真菌和免疫调节等功能。青蒿素的抗癌活 性吸引了科学家的广泛关注。青蒿素对肝癌细胞、乳腺癌细胞、宫颈癌细胞等多种肿瘤细胞 的生长具有明显的抑制作用。经研究表明，青蒿素及其衍生物的抗疟性和抗肿瘤的作用机制 相同，即通过青蒿素分子结构中的过氧桥断裂产生的自由基来实现抗癌和抗疟。它还可以通 过阻滞细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管形成、调节肿瘤相关基因的表达以 及损伤细胞线粒体等作用机制而实现抗肿瘤作用。

由于青蒿素及其单体类似物对癌细胞的毒性相对较低、半衰期较短，一般不足以保证杀 死癌细胞。为了提高青蒿素及其衍生物的毒性，科学家做出了许多尝试，比如合成青蒿素二 聚体或三聚体，把青蒿素串联到癌细胞靶向小分子中等措施。到目前为止，各种青蒿素及其 衍生物对癌细胞的IC50仍旧停留在uM级别，远未达临床使用的抗癌药物的nM级别。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种青蒿素衍生物核酸适体药物 偶联物及其制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明一方面提供一种核酸适体药物偶联物，包括青 蒿琥酯基团和核酸适体片段，所述核酸适体片段的多核苷酸序列包括如SEQ IDNO.1所示的 序列。

在本发明一些实施方式中，所述青蒿琥酯基团的化学结构式如下所示：

在本发明一些实施方式中，所述核酸适体片段由5’端被-NH₂修饰的核酸片段形成。

在本发明一些实施方式中，所述青蒿琥酯基团和核酸适体片段5’端之间通过酰胺键连 接。

在本发明一些实施方式中，所述核酸适配体片段的化学结构式如下所示：

在本发明一些实施方式中，所述核酸适体药物偶联物的化学结构式如下所示：

本发明另一方面提供上述的核酸适体药物偶联物的制备方法，包括：将青蒿琥酯分子与 核酸片段连接，以提供所述的核酸适体药物偶联物。

在本发明一些实施方式中，所述制备方法具体包括：将青蒿琥酯分子与5’端-NH₂修饰的 核酸片段反应，以提供所述的核酸适体药物偶联物。

本发明另一方面提供上述的核酸适体药物偶联物在制备药物中的用途。

在本发明一些实施方式中，所述药物选自用于治疗PTK7高表达的相关疾病的药物。