[发明专利]苯并吡嗪类化合物及其制备方法和应用

说明书

苯并吡嗪类化合物的制备方法，包括：将5‑溴‑2‑硝基苯胺溶于有机溶剂中，之后加入碱和甲基化试剂，室温下反应一段时间，得中间体III；将中间体III溶于有机溶剂中，加入还原试剂，室温反应一段时间，得中间体IV；将中间体IV溶于有机溶剂中，加入碱和1，2‑二溴乙烷，加热反应一段时间，得中间体V；将中间体V溶于有机溶剂中，加入碱和异丙基溴，加热反应一段时间，得中间体VI；将中间体VI溶于有机溶剂中，加入联硼酸频那醇酯，钯催化剂和碱，加热反应一段时间到中间体VII；将中间体VII溶于有机溶剂中，加入5‑溴吡啶衍生物、钯催化剂和碱，加热反应一段时间，得苯并吡嗪类化合物。本发明的苯并吡嗪类化合物可作为PI3K抑制剂用于抗癌治疗。

技术领域

本发明涉有机合成，具体涉及苯并吡嗪类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

磷脂酰肌醇(phosphotidylinositol,PI)是在细胞膜中发现的多种磷脂中的一种，在细胞内信号转导中起重要作用。磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinases,PI3Ks)是使磷脂酰肌醇的肌醇环的3位磷酸化的酶(D.Whitman等，Nature,1988，332,664)。PI3K催化磷脂酰肌醇形成3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3,4bisphosphate,PI(3,4))P2)和3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3,4,5trisphosphate,PI(3,4,5)P3),引起蛋白激酶C的活化和细胞内钙动员[M.J.Berridge等，Nature,312,315(1984),Y.Nishizuka,Science,225,1365(1984)]。

PI3K根据生理底物特异性可分为I、II和III型。类型I是由p110催化亚单元和p85调节亚单元组成的杂二聚体。该家族以调节伙伴和调节机理为基础进一步被分成类型Ia(p110α,p110β,p110δ)和类型Ib(p110γ)酶。类型Ia被酪氨酸激酶体系活化，类型Ib被G蛋白偶联的受体活化。类型II包括PI3KC2α、C2β和C2γ亚型，其特征为在C末端含有C2结构域，已知PI和PI(4)P为II类PI3K的底物。III类PI3K底物只有PI。PI3K亚型中研究进行得最广泛的是类型Ia。类型Ia是由110kDa的催化亚单位和85/55kDa的调节亚单位构成的。调节亚单位含有SH2结构域，可由与具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物磷酸化的酪氨酸残基结合，诱导p110催化性亚单位(使其脂类底物磷酸化)的PI3K活性。现在有相当有力的证据表明，类型IaPI3K酶直接或间接地在各种人类癌症中有致肿瘤性(Vivanco andSawyers,Nature Reviews Cancer,2002,2,489-501)。PI3K其它亚型对心血管和免疫抑制疾病发生相关。

因此，PI3K抑制剂可用作抗癌剂而倍受关注，并成为肿瘤领域一大研究热点。Wortmannin[H.Yano等，J Biol Chem.,263,16178,1993]和下式表示的LY294002[C.J.Vlahos等，J Biol Chem.,269,5241,1994]是两个已知的第一代广谱PI3K抑制剂。它们对PI3K各亚型选择性小，且毒性大。随后众多以PI3K为靶点的化合物纷纷进入临床研究，其中一部分为PI3K选择性抑制剂，如进入临床I期的GDC-0941(Class I PI3K inhibitor,Institute of Cancer Research UK)，XL-147(Class I PI3K inhibitor,Exelixis Inc)，和PX-866(PI3Kα、δandγisoforms inhibitor,Oncothyreon)；还有部分为PI3K/mTOR双重抑制剂，如进入临床II期的BEZ235和BGT226(Novartis AG),进入临床I期的SF-1126(Semafore Pharmaceuticals Inc)和XL-765(Exelixis Inc)。