[发明专利]基于PCK1调节的脂质代谢作为癌症治疗、诊断和预后预测之靶标的应用

说明书

本发明属于肿瘤医学的技术领域，涉及基于PCK1调节的脂质代谢作为癌症治疗、诊断和预后预测之靶标的应用。本发明利用新鉴定的糖异生酶PCK1的蛋白激酶活性在SREBP1激活、脂肪形成和HCC发展中的重要性，针对性阻断PCK1激活、PCK1 S90位点磷酸化、INSIG1 S207/INSIG2 S151位点磷酸化、SREBP的核积累和激活，并将其用作治疗、诊断和独立预后预测的方法的靶标。

技术领域

本发明属于肿瘤医学的技术领域，涉及基于PCK1调节的脂质代谢作为癌症治疗、诊断和预后预测之靶标的应用。

背景技术

代谢的重新编程是癌症生物学的新兴标志。例如，癌细胞主要通过糖酵解而不是氧化磷酸化获得能量。癌细胞的这种特征被称为“Warburg效应”。作为糖酵解的逆过程，糖异生是指从非糖酵解前体向葡萄糖的转化。磷酸烯醇丙酮酸(PEP)羧激酶1(PCK1)将草酰乙酸和GTP转化为PEP和CO₂，是糖异生的限速酶。由于其对糖酵解的抑制作用而被认为是肿瘤抑制因子。

发明内容

本发明的目的在于对糖异生酶PCK1在人癌症中肿瘤发生发展的机制进行分析，利用PCK1的蛋白激酶活性在SREBP1激活、脂肪形成和HCC发展中的作用，提出了基于PCK1调节的脂质代谢作为癌症治疗、诊断和预后预测之靶标的应用。

本发明是采用以下的技术方案实现的：

本发明提供了一种基于PCK1调节的脂质代谢作为癌症治疗、诊断之靶标的应用，所述应用包括：

(1)确定检测患者癌细胞中包含：与参考水平相比升高的PCK1 S90位点磷酸化水平、升高的INSIG1 S207/INSIG2 S151位点磷酸化水平或SREBP的核积累和激活；以及

(2)用抑制方法阻断PCK1蛋白激酶活性激活、PCK1 S90位点磷酸化、INSIG1 S207/INSIG2 S151位点磷酸化、SREBP的核积累和激活中的一种或两种以上状态；和/或

(3)预测患者对治疗方法的有利响应；

所述参考水平是来自非癌细胞或早期癌细胞的水平。

优选地，所述癌症是口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸系统癌症、泌尿生殖系统癌症、胃肠癌、中枢或周围神经系统组织癌、内分泌或神经内分泌系统癌症或造血系统癌症、胶质瘤、肉瘤、上皮癌、淋巴瘤、黑素瘤、纤维瘤、脑脊膜瘤、脑癌、肾癌、胆道系统癌症、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、利-弗劳梅尼瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体瘤、肾上腺瘤、骨源性肉瘤肿瘤、神经内分泌系统肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌、食管癌、气管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌或皮肤癌。

优选地，所述确定方法包括使用磷酸化特异性抗体，进行ELISA、免疫测定、放射免疫测定、免疫组织化学、免疫放射测定、荧光免疫测定、凝胶电泳、免疫印迹分析、原位杂交、流式细胞术或显微测定。

优选地，所述抑制方法包括使用PCK1抑制剂、INSIG1 S207/INSIG2 S151抑制剂，或其他任何抑制PCK1蛋白激酶活性的方法，或其他任何抑制INSIG1 S207/INSIG2 S151位点磷酸化的方法。

优选地，所述PCK1抑制剂包括针对PCK1蛋白激酶活性的小分子抑制剂，INSIG1/INSIG2抑制剂包括选择性针对INSIG1 S207/INSIG2 S151位点磷酸化的多肽、小分子抑制剂。

优选地，所述PCK1抑制剂包括选择性针对PCK1 S90位点磷酸化的多肽、小分子抑制剂和与PCK1基因的全部或一部分互补的抑制性多核苷酸。