[发明专利]生物碱氮氮化物衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及一类生物碱氮氮化物及其盐和制备方法，该生物碱氮氮化物及其盐具有潜在的药物应用前景。所述方法以生物碱类天然产物为原料，以苯基羟胺类化合物为氮源，在金属‑有机催化剂的催化作用下，在反应介质中，在常温下，在容器中反应2‑24小时，实现三级胺的胺化反应从而获得所述生物碱氮氮化物，经酸化即可成盐。通过本发明的方法，可以低成本、高产率地获得目标产物，使用的胺化试剂及金属‑有机催化剂廉价易得，反应所用试剂及反应条件对反应原料的官能团耐受性良好，具有广泛的普适性，有希望对生物碱氮氮化物赋予医学研究价值。

背景技术

氮元素在有机化合物里的存在方式多种多样，但在天然产物中的生物碱里，氮元素主要以烷基胺(一级胺、二级胺、三级胺)或芳基胺(吲哚、喹啉、异喹啉)及酰胺等形式存在。生物碱这一类天然产物通常具备显著的生物活性，且其存在于天然产物里的形式为游离态、盐和氮氧化物形态。生物碱氮氧化物的结构与母体生物碱类似因此两者能表现出类似的生物活性。而由于氧化生物碱具电负性氧原子的原因，生物碱氮氧化物与其母体化合物相比极性较大，而且在体内的分布、代谢、毒性以及靶向性都有较大的变化，因此生物碱氮氧化物在临床应用中同样取得了长足的进展。如来自苦参的天然产物苦参碱氮氧化物苦参素(Matrine-N-oxide)在临床上应用到了肿瘤的辅助治疗、狗尾草中分离得到的大尾摇碱氮氧化物(Indicine-N-oxide)临床上可用于肠胃道癌、白血病以及黑色素瘤的治疗。同时由于氧元素电负性较大的原因，某些基于三级胺生物碱合成的氮氧化物的热稳定性以及光稳定性较差，所以并不是所有的生物碱都有天然存在与之对应的氮氧化物。

氮元素是氧元素的相邻元素且具有更小的电负性，其部分化学性质类似。因此如果能制备出三级胺生物碱氮氮化物(R₃N⁺-NH^-)，其稳定性、细胞中的膜通透性理论上较其对应的氮氧化物会更好。目前仅有一篇文献(Nat.Chem,5,510-517)报导三级胺生物碱氮氮化物(R₃N⁺-NH^-)的制备，但步骤略繁琐：1.铑催化剂下磺酰胺与三级胺反应生成氮氮磺酰胺化物。2.氮氮磺酰胺化合物钯/碳催化氢化还原氮氮磺酰胺化物获得三级胺生物碱氮氮化物(R₃N⁺-NH^-)。该研究第一次偶然制备出了生物碱氮氮化物(R₃N⁺-NH^-)，但是反应步骤繁琐、产率非常低、底物普适性低、反应条件苛刻、铑催化剂过于昂贵。而天然产物在植物中含量密度较低，只有通过发明一种高效经济的氮氮化物制备方法才能提升其医学研究价值。

发明内容

本发明目的是提供一系列三级胺生物碱氮氮化物，本发明另一目的是为了克服现有技术的问题(如氮氮化物产率低、底物普适性低、反应条件苛刻、铑催化剂过于昂贵)，本发明的目的在于提供一种高产率的、高底物普适性、反应条件温和、催化剂廉价的一步法三级胺生物碱氮氮化物制备方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明一方面提供式(2)或式(4)所示三级胺生物碱氮氮化物，

其中，式(2)或式(4)中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅两两之间可形成五元环、六元环、七元环、螺环或稠合环，n为1,2或3。

在一些实施例中，所述五元环、六元环或七元环可以为饱和或不饱和的环，所述不饱和的环上可带一个以上烯键；在一些实施例中，所述五元环、六元环、七元环、螺环或稠合环的环上可被稠环基或螺环基所取代；在一些实施例中，所述五元环、六元环、七元环、螺环或稠合环的每个环都可以是碳环基或杂环基，并且每个环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。本发明所描述的取代基可为羟基、甲氧基、甲酯基、乙烯基、羰基、杂环基或碳环基等。

在一些实施例中，式(2)或式(4)所示化合物具有如下结构式：