[发明专利]一种米拉贝隆的制备方法

说明书

本发明提供了一种米拉贝隆的制备方法，以2‑叔丁氧羰基氨基噻唑‑4‑乙酸为起始原料，经过五步反应得到高收率的米拉贝隆，具有操作方便，反应进程可控，最终产物纯度高、收率高，适宜于工业化生产，从而为制备米拉贝隆提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。

技术领域

本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及一 种米拉贝隆的制备方法。

背景技术

米拉贝隆(mirabegron)，是第一个用于治疗膀胱过度活动症的β3 肾上腺素受体激动剂类药物，米拉贝隆是由日本安斯泰来(Astellas) 制药公司研制开发的一种药品，他为β肾上腺素受体激动剂在治疗膀 胱过度活动症方面的空白做出了很大的填充，为膀胱过度活动症患者 提供了新的治疗方案，其药品性状为片剂，服用方便，服用剂量小， 且药效显著，副作用小，能明显减轻膀胱过度活动症患者的痛苦，为 广大患者带来了福音。

米拉贝隆常见的有三种合成方式：

专利WO9920607A1报道的的合成路线：

该合成路线缺点是：步骤较长，后处理麻烦，耗时耗力，而得到 的最终产品收率低，且原材料价格昂贵，成本高，不适合用于工业化 生产。

专利WO2015044965A1报道的合成路线：

该合成路线缺点是：合成中使用的硼烷毒性大、危险性高，不符 合绿色化学的理念，且使用试剂较多，成本高，不适宜大规模的工业 化。

专利CN103232352A合成路线：

该合成路线缺点是：合成中使用的高锰酸钾具有极高的污染性， 会对环境造成很大的伤害，且反应的起始原料难以获得，工业化生产 有困难。

综上所述，现有技术的米拉贝隆合成方法或步骤繁杂、或收率 低、或成本高，因而需要一种简洁高效的米拉贝隆的合成方法。

发明内容

针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种米拉贝隆的制 备方法，所要解决的技术问题：提供一种合成路线更好的，适用于大 规模工业化的米拉贝隆的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种米拉贝隆的制备方法，以2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-乙酸为 起始原料，生成米拉贝隆；

合成路径为：

其制备方法，包括如下步骤：

Q1、化合物1合成：将2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-乙酸与4-氨基 苯甲醛在反应溶剂和反应温度条件下，发生肽缩合反应得到化合物1， 所述反应温度为20～50℃，反应时间为5～9小时；

Q2、化合物2合成：化合物1与亚硝酸甲酯在碱的作用下，在溶 剂中反应得到化合物2；

Q3、化合物3合成：化合物2在醇溶剂中，钯碳催化，在氢气环 境中，进行还原反应得到化合物3；

Q4、化合物4合成：化合物3与苯基环氧乙烯在反应溶剂中缩合 反应得到化合物4；

Q5、米拉贝隆合成：化合物4与盐酸在反应溶剂中反应去Boc基 团，得到最终产物米拉贝隆。

上述技术方案中，所述Q1中，所述反应溶剂为四氢呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺、正己烷、二氯甲烷中的一种。

上述技术方案中，所述Q1中，所述反应溶剂为二氯甲烷。