[发明专利]一种西酞普兰中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种西酞普兰中间体4‑(4‑(二甲胺基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟基丁基)‑3‑(羟甲基)苯甲腈的制备方法。本发明所述的方法具有原料廉价易得，反应步骤短，收率高，后处理简单、易操作等优点，降低了成本，具有一定的技术优势，适合大规模工业生产。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及到西酞普兰中间体4-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈的制备方法。所提供的信息仅意图于帮助读者进行理解。所提供的信息和所引用的参考文献都不是对本发明现有技术的承认。所引用的每一参考文献全部并入本文并可用于任何目的。

背景技术

西酞普兰(Citalopram)由丹麦LUNDBECK公司开发，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，可选择性地抑制5-HT转运体，阻断突触前膜对5-HT的再摄取，延长和增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用。

4-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈是制备西酞普兰原料药的重要中间体，其合成路线国内外报道的很多，现将其路线综述如下：

Bogeso等人(US4650884)以5-氰基苯酞为起始原料，先后与对氟苯基溴化镁和3,3-二甲基胺基丙基氯化镁进行两次格式反应，然后水解得到4-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈，其合成路线如下：

该方法路线短，但起始原料价格较为昂贵，不易得，且其合成污染较大。另外该反应要用到两次格式试剂，反应较为苛刻；另外所使用的格式试剂不是普通试剂，价格较为昂贵；其次反应选择性较差，收率较低，整理成本较高。

其它文献或专利也报道了类似的方法，主要目的是为了解决5-氰基苯酞作为起始原料的问题，主要的区别在于5-位的取代基不同，后期通过偶联或者酰胺脱水等来构筑氰基。

文献(J.Am.Chem.Soc.2016,138,3294-3297)报道了一种新颖的方法来合成4-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈，其路线如下：

该方法利用廉价的间二甲苯作为起始原料，通过氧化构筑氰基，然后经过3步反应将甲基转化为羟甲基，再在叔丁基锂的作用下与酮反应生成目标中间体。中间使用了一类溶剂四氯化碳，以及重金属硝酸银，另外最后一步使用了极度危险的叔丁基锂，且收率较低，中间体通过柱层析纯化，总体成本较高，不利于产业化生产。

针对以上工艺路线的不足，本发明提供了西酞普兰中间体4-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈的合成路线及其制备方法。该方法路线较短，原料易得、成本低廉、操作简便、各步分离纯化方便、收率较高、产品质量好、能够用于大规模工业化制备西酞普兰中间体及原料药。

发明内容

本申请提供了西酞普兰中间体4-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈的合成路线及其制备方法，该化合物可应用于制备西酞普兰原料药。

本发明提供了一种用于制备西酞普兰中间体VI的方法，所述方法包括以下步骤：

其中，步骤(1)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式I化合物和二甲胺或其盐酸盐在0℃～150℃下反应制备式II化合物；

其中，步骤(2)的过程中，在-78℃～30℃和惰性气体保护下，在非质子性有机溶剂中式III化合物在金属试剂的作用下与式II化合物反应制备式IV化合物；

其中，步骤(3)的过程中，在-20℃～100℃下，在有机溶剂中，式IV化合物与还原试剂反应制备式V化合物；