[发明专利]一种帕博西尼中间体的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种帕博西尼中间体的制备方法。在本发明所述的制备方法中，以化合物I：2，4‑二氯嘧啶为起始原料，经环戊胺取代，与乙酰乙酸甲酯进行胺酯交换，再经三氟化硼乙醚催化关环得到目标化合物IV：2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2，3‑D]嘧啶基‑7‑酮。本发明设计的合成路线避免了钯催化剂的使用，整体反应条件温和，反应产率高，生产成本低，适用于产业化生产且绿色环保。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种帕博西尼中间体的制备方法。

背景技术

帕博西尼(Palbociclib)是由美国辉瑞公司研发的高选择性细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，适用与来曲唑联用为有雌激素受体(ER)-阳性，人表皮生长因子受体(HER2)-阴性，晚期乳癌绝经后妇女的治疗。帕博西尼能够作用于细胞有丝分裂的关键节点，对癌细胞的疯狂增殖起到决定性的抑制作用。

帕博西尼的化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，结构如下所示：

目前文献报道的帕博西尼合成方法中，关键在于如何高效构建关键中间体母环分子：2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶基-7-酮(化合物IV)，结构式如下所示：

在专利CN 108299422 B、WO 2008032157、WO2014128588中报道的帕博西尼中间体的合成路线如下：以5-溴-2，4-二氯嘧啶为原料，经环戊胺取代，在重金属钯催化下与巴豆酸发生Heck偶联反应，醋酸酐关环得到2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶基-7-酮。

在化合物IV的合成路线中，使用了钯催化的Heck偶联反应，由于该偶联反应反应条件极其苛刻，一般均需要在无水无氧以及惰性气体保护下进行，且反应产物复杂，产品产率较低；另外该条路线所使用的钯催化剂，不仅具有一定的毒性而且价格昂贵，使得生产成本不易控制，总体不利于该中间体的产业化生产。

发明内容

为了解决传统帕博西尼中间体化合物IV合成路线中存在的缺陷，本发明提供一种新的帕博西尼中间体化合物IV的制备方法。本发明设计的合成路线避免了钯催化剂的使用，整体反应条件温和，反应产率高，生产成本低，适用于产业化生产且绿色环保。

本发明具体的技术方案是：一种帕博西尼中间体的制备方法，合成路线如下：

其中，BF₃Et₂O为三氟化硼乙醚，分子式BF₃·C₂H₅OC₂H_s，无色或暗褐色液体，在本发明所述的合成路线中为缩合反应的催化剂。

本发明所述的制备方法中，以化合物I：2，4-二氯嘧啶为起始原料，经环戊胺取代，与乙酰乙酸甲酯进行胺酯交换，再经三氟化硼乙醚催化关环得到目标化合物IV：2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶基-7-酮。具体包括如下步骤：(1)将化合物I：2，4-二氯嘧啶溶于溶剂A中，冷却体系至25℃以下，滴加环戊胺和碱A的混合溶液，滴加完毕后进行常温搅拌，通过HPLC检测反应是否完全，反应结束后加水淬灭，室温搅拌至有白色固体析出，过滤，用水洗涤并干燥得到化合物II：2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺；