[发明专利]一种改善砷暴露所致糖代谢异常的膳食营养补充剂及其筛选方法

说明书

本发明涉及一种药剂改善砷暴露所致糖代谢异常的膳食营养补充剂及其筛选方法。该筛选方法包括：对F0代孕鼠进行砷暴露和干预，检测空腹血糖与糖耐量并判断筛选候选药剂；对F1代子鼠进行正常饲养，检测空腹血糖与糖耐量并判断筛选候选药剂；对F2代子鼠进行正常饲养，检测空腹血糖与糖耐量并判断筛选候选药剂，将最终通过筛选的候选药剂作为改善砷暴露所致糖代谢异常的膳食营养补充剂。该膳食营养补充剂由叶酸和维生素B12构成，用以制备具有砷暴露保护作用的膳食、药物或药物组合物。本发明的筛选方法能筛选出有效保护处于砷暴露环境中个体的膳食营养补充剂；本发明改善砷暴露所致糖代谢异常的膳食营养补充剂既能对处于砷暴露状态中的个体起到保护作用，又能在遗传方面起到保护作用。

技术领域

本发明涉及一种改善砷暴露所致糖代谢异常的膳食营养补充剂筛选方法，以及由此获得的膳食营养补充剂，属于医药技术领域。

背景技术

据申请人了解，砷(As)是自然界中广泛存在的类金属元素，砷被确认为人类致癌物已超过一个世纪。医学上，砷剂可被用来治疗溃疡和急性早幼粒细胞白血病，此外雄黄和雌黄等也都以砷为主要成分。因此，人类可以通过环境、职业暴露或者使用含砷药物而接触到无机砷(iAs)，而环境砷暴露是人体接触砷的主要途径。近年来，环境砷暴露的危害越来越严重，主要通过饮用水中的砷接触，不仅造成多器官不同程度的损伤，还有可能引起肝、肺、膀胱、皮肤等部位的癌变，严重影响了人群的健康。在过去的几十年中，砷暴露与人类癌症之间的关联已被在台湾地区的许多研究人员证实，此外，有研究还发现砷暴露与其他疾病有关，如血管和心脏病。其中，一些流行病学研究发现，砷暴露与糖尿病的风险增加有关。

我国糖尿病患病人群居于世界第二，有近6000万糖尿病患者，糖尿病已经成为严重危害人类健康的疾病之一，会并发多个系统损害，是我国备受关注的公共卫生问题。目前公认已知的危险因素包括：特定的遗传多态性、年龄、性别、肥胖、饮食、活动减少和压力等。环境因素对糖尿病的影响也越来越受到重视，近20年来，许多研究发现慢性砷暴露和糖尿病的发生、发展存在密切的关系。一般普遍认为砷暴露对糖代谢的影响的机制有以下四个方面：胰岛β细胞受损凋亡、胰岛素抵抗、胰岛β细胞分泌功能障碍和肝脏糖异生的刺激。糖尿病分l型、2型和妊娠期糖尿病，1型糖尿病(T1DM)的特征在于胰岛素不足，由产生胰岛素的胰腺β细胞的自身免疫攻击引起。美国的一项横断面研究以及加拿大纽芬兰和拉布拉多省的一项研究发现，饮用水中砷暴露和与T1DM的发病率呈正相关。2型糖尿病(T2DM)常伴随着胰岛β细胞的损伤，越来越多的证据显示，高砷暴露会破坏胰岛β细胞，增加T2DM的风险。

流行病学数据表明，iAs暴露可能会在子宫内胎儿发育期间破坏DNA甲基化，并且iAs与甲基供体的DNA甲基化途径之间的竞争可能是潜在的机制。在人类和许多动物物种中，iAs在一系列甲基化步骤中被代谢形成单甲基砷 (MAs)，二甲基砷(DMAs)，在某些物种中也被三甲基砷化。iAs的代谢有助于其从体内排泄。iAs的甲基化由砷甲基转移酶(As3MT)催化，该转移酶使用S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体。SAM还是通过DNA甲基转移酶进行DNA甲基化的甲基供体。据推测，在iAs暴露期间对SAM的需求增加可能会破坏调节胰岛素产生和/或葡萄糖代谢的基因的DNA甲基化，从而影响成年后代对T2D的易感性。

SAM的合成需要几种微量营养素，包括B族维生素，叶酸(B9)和甲基钴胺素(B12)。在成年队列研究中，高叶酸摄入与iAs代谢效率更高有关，通常被理解为尿iAs和MAs的比例较低，尿DMAs的比例较高，与iAs相关的尿路上皮癌和皮肤病变的风险较低。据报道，B12具有类似的作用，但数据有限且不一致。动物研究普遍支持的叶酸摄入量和iAs代谢的效率之间的正相关关系，但很少有研究调查了B12的作用。已发现叶酸和B12的联合补充可减轻iAs诱导的细胞凋亡，氧化应激和肝毒性，表明这些维生素在iAs中可能具有保护作用。