[发明专利]用于治疗乙肝的肝靶向缀合物、脂质基药物组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种基于“分子马达”以及GalNAc靶向修饰技术的用于跨越生物膜递送乙肝治疗药物的肝靶向缀合物、包含所述缀合物的基于脂质基载体的药物组合物、以及所述缀合物和/或药物组合物在制备用于治疗或预防乙肝的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及抗病毒药物技术领域，具体地，涉及一种用于治疗乙肝的肝靶向缀合物、脂质基药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙肝感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。我国是乙肝大国，乙肝病毒携带者接近1.3亿人，约占总人口的9％。尽管随着乙肝疫苗的大范围普及，新乙肝感染率得到有效控制，但乙肝携带人口基数大，防治乙肝成为我国公共健康问题的重中之重。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液传播。

乙肝的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

目前市场上有很多乙肝治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。其中核苷类似物通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生。逆转录酶抑制剂虽然可以使患者控制乙肝病毒水平，但是随之产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题也不容小觑。此外，逆转录酶抑制剂缺乏肝靶向性也是治疗中面临的一大问题，例如，已上市的口服抗乙肝药物恩替卡韦在人体中60％-70％经肾脏排除，长期使用造成了恩替卡韦肾毒性的药物副作用，小于1％的恩替卡韦由感染乙肝病毒的肝脏器官吸收，99％左右的恩替卡韦无法到达靶器官。

近年来，靶向乙肝病毒转录物的小干扰RNA(siRNA)已逐渐成为了研究的热点。siRNA结合并灭活宿主或病毒mRNA，阻止蛋白质翻译，导致基因沉默。siRNA制剂目前已处于临床前评估和(或)早期临床试验中。II期临床试验初步显示，单剂量ARC-520联合恩替卡韦可使HBeAg阳性和HBeAg阴性患者血清HBV DNA水平显著持久下降，HBeAg阳性患者HBsAg水平降低，但HBeAg阴性患者无显著下降。siRNA可作用于来自cccDNA所有转录产物的末端，但siRNA对HBeAg阴性患者的HBsAg水平影响较小。而另一项IIa临床试验表明，HBeAg阴性患者应用ETV联合2mg ARC-520治疗可使HBsAg水平较基线下降22％，随访期无明显不良反应。ARC-521是第二代siRNA，可使所有来源的HBsAg沉默，包括来自整合的HBV DNA和cccDNA。但其确切疗效及具体临床应用仍需进一步探索。另外，ARB-1467是一种新型干扰RNA，能够降低所有HBV转录产物和HBV抗原，并有较高的安全性和耐受性。

除了siRNA以外，还已发现与RNA互补的反义寡核苷酸(ASO)可通过蛋白质翻译的空间阻断和(或)核糖核酸切割酶H对RNA的降解来阻断病毒蛋白表达，从而起到基因沉默作用。体外和体内临床前评估已显示其抑制病毒复制和降低病毒抗原负荷的潜力。

然而，尽管这些方法在医疗保健方面具有巨大的潜在益处，但由于寡核苷酸的相对较大且高度带电的结构(例如，siRNA的平均分子量为13kDa并且它携带约40个带负电的磷酸基团)，将此类大分子递送入细胞仍然是实质性挑战。事实上，跨膜传递寡核苷酸需要克服非常大的能量屏障。此外，如何将上述活性剂靶向递送至肝细胞也是亟待解决的技术问题。

GalNAc靶向修饰技术是利用N-乙酰半乳糖胺这一肝靶向配体将待递送的活性剂靶向递送至肝脏细胞的技术手段。Alnylam Pharmaceuticals公司的研究人员对N-乙酰半乳糖缀合的RNAi造成肝脏毒副作用的机制进行了相应研究，其研发的GIVLAARI作为首个采用GalNAc靶向修饰技术的RNAi药物于2019年获得FDA上市许可。GalNAc靶向修饰技术代表了肝靶向领域的具有前景的发展方向。