[发明专利]一种盐酸布替萘芬的合成方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸布替萘芬的合成方法；以N‑甲基‑1‑萘甲胺、对叔丁基苄醇为原料，在催化剂作用下，合成布替萘芬。再经HCl/有机溶剂成盐，过滤，滤饼减压干燥后即为盐酸布替萘芬；本发明所得产品具有较高的纯度、收率。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸布替萘芬的合成方法。

背景技术

盐酸布替萘芬(butenafine hydrochloride)，化学名为N-(4-叔丁基苯基)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，是由日本科研株式会社研发的烯丙胺类抗真菌药，并于1992年在日本首次上市，商品名Mentax。本品能高选择性地抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性，并抑制真菌体内角鲨烯和麦角固醇的生物合成，从而破坏真菌细胞膜生成，导致真菌死亡。具有抗菌谱广、抗菌活性高、复发率低、副作用小等特点，并被广泛应用于临床。其化学结构如下所示：

目前报道的关于布替萘芬的合成工艺主要有以下几种：

主流工艺是采用专利EP221781，CN1597660A、CN1727325A、CN101077858A及文献Yakugaku Zasshi,1991,111(2):126-137、中国医药工业杂志,1999,(3):102-103等报道的方法。该工艺采用萘(或其下游中间体)为原料先经氯甲基化合成1-氯甲基萘，再与甲胺反应生成N-甲基萘甲胺，后与对叔丁基卤苄经取代、成盐等反应制得得盐酸布替萘芬。路线如下：

该路线虽然具有原料易得、操作简单等优点。但反应多在干燥DMF中用无水碳酸钠或无水碳酸钾作缚酸剂进行反应。DMF沸点较高，回收不便；对叔丁基溴苄通常由对甲基叔丁苯溴代而得，制备时副产物多，污染较大，成本较高，为对其进行精制，常涉及减压蒸馏等苛刻操作，不适合工业化车间生产。同时由于N-烷基化反应时所用侧链卤代烃过量且反应温度较高，使得极易生成二取代杂质，进而生成季铵盐结构中间体，同时成品合成时也容易生成季铵盐杂质，不仅产品纯度较低，同时通过进一步精制后，总收率也较低(杂质相关结构如下所示)。

德国应用化学Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53(41),11010-11014报道了以1-萘甲醛和4-叔丁基苄胺为原料，以二氧化碳为碳源，在钌催化下制备目标产物。路线如下：

但是，该方法中的整个过程操作复杂，而且伴有大量无机盐副产物生成。而且，上述终产物的转化过程需要在很高的压力[CO₂/H₂(20/60bar)]下进行，对设备操作要求性较高。此外，由于使用贵金属钌参与催化，钌催化剂价格昂贵，使得生产成本较高。

J.Org.Chem.,2018,83,11886-11895则在硒化镉/硫化镉、可见光催化条件下，经4-氟苯硫醇还原，再在偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)及三苯基膦。存在下，与碘甲烷反应制得目标产品。路线如下：

但该工艺用到毒性较大的重金属镉化合物合成关键中间体，其限量要求极低；制备目标产品时以毒性较大，沸点较低的碘甲烷为碳源引入甲基，同样会引入N-多烃化的季铵盐杂质，此外反应后生成的三苯基氧膦由于溶解性较差，反复精制后的收率较低。

此外，近年来原料药质量控制越来越重视对遗传毒性(或称基因毒性)杂质的研究。遗传毒性杂质很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生。因此在生产工艺中严格控制相关基因毒性杂质的含量具有重要的现实意义。而上述工艺中反应物料单卤代烷烃以及萘甲醛具有基因毒性警示结构，需要对其进行风险评估及严格限度要求。