[发明专利]一种肠促胰岛素类似物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种肠促胰岛素类似物及其制备方法和用途。所述肠促胰岛素类似物兼具GLP‑1R/GIPR/GCGR激动活性，为三效激动剂，其在降糖、减脂以及减重方面效果显著。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，更具体地，本发明涉及一种肠促胰岛素类似物及其制备方法和用途。

背景技术

高血糖是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。在临床上糖尿病一般分为一型糖尿病，二型糖尿病等。糖尿病时长期存在高血糖症状，严重高血糖时会导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍，威胁人类健康。尤其是随着生活方式的改变以及人口老龄化加剧，糖尿病及其并发症越来越成为人类健康的重要威胁。

现有技术中二型糖尿病的临床治疗药物的主要类别包括：双胍类糖尿病药物(二甲双胍、或苯乙双胍)、磺酰脲类糖尿病药物(格列本脲、格列吡嗪、格列齐持、格列波脲、格列美脲、或格列喹酮)、葡萄糖苷酶抑制剂类药物(阿卡波糖、伏格利波糖、或米格列醇)、胰岛素增敏类药物(环格列酮、曲格列酮、罗格列酮、或吡格列酮)、醛糖还原酶抑制剂类药物(阿司他丁、依帕司他、波拉司他、或托瑞司他)、促胰岛素释放类药物(瑞格列奈)、或那格列奈)。尽管已经开发了多种类的糖尿病治疗药物，但是，也有较多的负面因素制约着一些药物的应用。

目前上市的蛋白类药物中，用于治疗二型糖尿病的主要是人胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1receptor；GLP-1R)激动剂，如利拉鲁肽(Liraglutide，商品名SAXENDA及Victoza)、索玛鲁肽(Semeglutide，商品名Ozempic)等。利拉鲁肽是一种化学修饰的GLP-1类似物，脂肪酸(十六烷酸)通过γ-Glu连接至GLP-1蛋白骨架的第26位赖氨酸上，脂肪酸可与血清白蛋白结合，临床上每天给药一次，分别用于降糖及减重两个适应症。索玛鲁肽从结构上看，是GLP-1(7-37)链上8位的Aib取代了Ala，34位的Arg取代了Lys，26位的Lys接上十八烷脂肪酸链。与利拉鲁肽相比，索玛鲁肽的脂肪酸链更长，与血清白蛋白的亲和力更高，在临床上每周1次皮下注射。

糖尿病患者普遍肥胖，体重减轻对于糖尿病有显著改善。因此对于GLP-1类似物，减重是个重要指标。利拉鲁肽虽然被获批用于治疗肥胖，然而实际上其体重减轻大概只有5.6公斤。而临床上索玛鲁肽(0.5mg)、索玛鲁肽(1.0mg)治疗组的平均减重为4.2kg和5.5kg。目前用于肥胖的药物减重一般在5–10％左右(与安慰剂相比)，即整体上平均减重的比例不超过患者体重的10％(Rudolph L.Leibel等，Diabetes，64(7):2299-2309，2015)。

目前，尽管不少制药公司和科研单位正在开发基于天然肠促胰岛素序列的多特异性药物，但尚缺少在临床上效果优异的药物，本领域还需要在这方面进行进一步的研究和开拓。

发明内容

本发明的目的在于提供一种肠促胰岛素类似物及其制备方法和用途。

在本发明的第一方面，提供一种肠促胰岛素类似物，其包括类胰高血糖素多肽以及与之相连的长链脂肪酸；其中，所述的类胰高血糖素多肽的氨基酸序列如式(I)：

YSEGTFTSDX₁₀SKYLDSQAAQDFVQWLLAGGPSSGAPPPSX₄₀(I)；

式(I)中，X₁₀为氨基酸K，X₄₀选自基团OH或NH₂。

在一个优选例中，所述的长链脂肪酸为含有14～20个碳的脂肪酸；较佳地为含有16～18个碳的脂肪酸；更佳地所述长链脂肪酸为直链饱和一元羧酸；更佳地，所述的长链脂肪酸为棕榈酸。

在另一优选例中，所述长链脂肪酸连接于所述类胰高血糖素多肽的肽链的氨基酸K上；较佳地，连接于X₁₀的氨基酸上；较佳地，所述的连接为交联。